Manejo de la infertilidad por ausencia de los conductos deferentes

Por Robert D. Oates, MD

Si su paciente no puede quedarse embarazada porque su pareja tiene fibrosis quística o ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, la tecnología de reproducción asistida ofrece una solución. Pero estos trastornos tienen implicaciones genéticas que usted debe tener en cuenta a la hora de asesorar a estas parejas.

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno común que se encuentra en aproximadamente una de cada 1.600 personas de ascendencia del norte de Europa.1 Casi todos los hombres con FQ carecen de vasa deferentia bilateralmente.2 Otro trastorno, la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (ABDC), se encuentra en aproximadamente el 1% de los hombres infértiles y en un porcentaje mayor de los que presentan azoospermia.3

Hasta hace poco, los hombres con FQ o CBAVD no tenían prácticamente ninguna posibilidad de ser padres, pero con la tecnología actual eso es ahora posible.4 Los clínicos que se dedican a la medicina reproductiva deben comprender los hechos y apreciar los matices de estos dos trastornos para poder asesorar a las parejas que sufren de infertilidad. En este artículo, hablaré de las cuestiones genéticas implicadas y de cómo podemos ayudar a las mujeres y a sus parejas afectadas a lograr la concepción.

La genética de la fibrosis quística

En 1968 se descubrió que la razón de la infertilidad en los varones adultos con FQ clínicamente reconocida era la ausencia de ambos vasa deferentia.5 La espermatogénesis es normal en estos hombres, pero la aplasia vasal conduce a la azoospermia obstructiva.

La FQ es la enfermedad letal autosómica recesiva más frecuente en personas de ascendencia europea del norte. Entre los individuos asintomáticos con este origen, la frecuencia de portadores es del 4% al 5%. Rommens y sus colaboradores descubrieron que el gen de la FQ se encuentra en una región del brazo largo del cromosoma 7, el locus 31.6 Un fragmento de 250 kb de este gen codifica una proteína denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Se trata de una molécula unida a la membrana que ayuda al transporte transmembrana de iones de cloruro, para mantener un estado óptimo de hidratación en las luces revestidas de epitelio. Si el CFTR es disfuncional, las secreciones en las pequeñas vías respiratorias pulmonares y en los conductos pancreáticos se vuelven tenaces y obstruyen esas estructuras, lo que conduce a complicaciones respiratorias y pancreáticas.

Se han identificado más de 800 mutaciones en el alelo de la FQ, la más común de las cuales es

F508. Esta mutación representa una deleción de tres pares de bases dentro del marco que elimina completamente un residuo de fenilalanina de la CFTR, limitando sustancialmente su capacidad funcional. Otras mutaciones, como la R117H, tienen un impacto mucho menos significativo en la integridad y capacidad de la proteína CFTR resultante. Es la mutación más leve de las dos que hereda un paciente la que determina la naturaleza clínica de la enfermedad.

Si coexisten dos mutaciones graves en un individuo, como suele ocurrir cuando los pacientes con FQ son homocigotos para

F508, la enfermedad será de naturaleza extrema, con disfunción pulmonar y pancreática, así como agenesia vasal. Pero cuando las anomalías del gen de la FQ no son tan graves, la enfermedad es menos dura. En estas situaciones, el paciente puede tener una función pancreática adecuada pero un estado respiratorio comprometido y sin vasa. En resumen, el espectro fenotípico de la FQ depende de las anomalías exactas en los dos alelos de la FQ y éstas determinan la gravedad de la enfermedad.

La genética de la CBAVD

Los mismos conceptos son útiles para entender la ausencia congénita de los conductos deferentes.7 Los hombres con CBAVD tienen una función pulmonar y pancreática normal; su única similitud clínica con la FQ es la agenesia vasal. El primer reconocimiento de su condición puede ser cuando se presentan como la pareja masculina en un matrimonio infértil. Aunque no presentan la mayoría de los síntomas de la FQ, entre el 65% y el 80% de los hombres con CBAVD tienen al menos una mutación o anomalía detectable en sus alelos de FQ.8-10 Esto es obviamente más alto que la frecuencia de portadores conocida en la población general y demuestra que muchos casos de CBAVD son expresiones fenotípicas leves de la disfunción de CFTR.

Sin embargo, la reserva de CFTR no está tan agotada ni es tan disfuncional en los hombres con CBAVD como en aquellos con enfermedad pulmonar o pancreática relacionada con la FQ, además de la agenesia vasal. Parece que la CBAVD y la FQ se encuentran en dos extremos opuestos del rango fenotípico determinado por la aberración del CFTR. Una de las anomalías más comunes del gen de la FQ que se encuentra en los hombres con CBAVD es la variante de 5timidina del tracto de politimidina en el sitio aceptor de empalme del intrón 8 que precede al exón 9 (IVS8-5T).11,12 Esta variante se encuentra en aproximadamente el 5% de la población general y limita el conjunto de ARNm maduro que incluye el mensaje del exón 9.

Mucho del exón 9 transcrito se empalma durante el procesamiento del ARNm naciente y, por lo tanto, los aminoácidos derivados del exón 9 no se incluyen en la proteína CFTR final, lo que conduce a una importante alteración de su capacidad funcional. Si un alelo 5T se combina con una mutación en el gen opuesto de la FQ, la reserva total de CFTR normal se reduce significativamente hasta el nivel en que la morfogénesis vasal puede verse comprometida. Por ejemplo, en una serie de hombres con CBAVD, se encontró un alelo 5T en 24 de 64 hombres (38%) y esto se asoció con una mutación reconocida en el alelo opuesto (13 de 64 hombres, 20%).13 En esta misma serie, se detectaron 72 mutaciones cuando se realizó tanto la secuenciación directa como el análisis 5T. Esta frecuencia es significativamente mayor que la detectada por un panel de rutina que busca las 31 mutaciones más comunes en la población de FQ.

El espectro de mutaciones en los hombres con CBAVD es algo diferente al encontrado en la población con FQ. El laboratorio de genética debe conocer el diagnóstico clínico para que las pruebas puedan ser más centradas y precisas.

Pruebas y asesoramiento genético

Es probable que una pareja que se queje de infertilidad debido a la FQ o a la CBAVD intente, no obstante, el embarazo. Si la mujer es portadora de una mutación, la descendencia puede heredar dos mutaciones y podría estar afectada por la FQ o la CBAVD, dependiendo de las anomalías exactas presentes (Figura 1). Por esta y otras razones, un hombre con FQ o CBAVD debería someterse a un análisis de mutaciones de FQ.3 En función de los resultados, puede realizarse un cribado genético preimplantacional en cualquier embrión generado durante los procedimientos de reproducción asistida, para evitar la transferencia de aquellos que alberguen mutaciones en ambos alelos.

Una estrecha colaboración con nuestros colegas de genética médica es importante para estimar los riesgos y asesorar a las parejas en esta situación. Aunque es poco práctico hacer que su paciente y su pareja se sometan a las pruebas de todas las mutaciones y polimorfismos descritos hasta la fecha, la estimación del riesgo a priori para la pareja puede reducirse al orden de 1 de cada 400 buscando una selección de las anomalías más frecuentes en el gen de la FQ. El niño seguirá siendo portador, pero por sí solo no es perjudicial. Al fin y al cabo, una de cada 20 personas descendientes de europeos del norte es portadora. La preocupación por el aumento del grupo de portadores no está justificada, ya que el efecto sobre la población mundial de portadores es apenas medible cuando estas parejas deciden tener hijos.

El diagnóstico de FQ o CBAVD también significa que otros miembros de la familia del hombre, sobre todo sus hermanos, pueden tener también mutaciones de FQ. Si asumimos que un varón con FQ o CBAVD tiene dos anomalías genéticas identificables en la FQ, podemos predecir que el 25% de sus hermanos y hermanas no heredarán ninguna mutación de sus padres, el 25% heredarán las dos anomalías de los alelos de la FQ y el 50% heredarán una mutación del padre o de la madre. Esto pone a estos hermanos y hermanas en riesgo de tener alguna expresión de la enfermedad ellos mismos o de tener un hijo con FQ o CBAVD si su cónyuge es un portador asintomático. El cribado familiar puede identificar a estos individuos de riesgo.

Un pequeño porcentaje de hombres con CBAVD tienen agenesia renal unilateral y no tienen mutaciones de FQ identificables. Estos hombres probablemente tienen una etiología genética completamente diferente que no implica a los genes de la FQ. Es posible que la agenesia renal unilateral o bilateral se produzca en la descendencia concebida. La pareja debe ser informada de esta posibilidad, aunque las probabilidades exactas de ocurrencia son desconocidas en la actualidad.

¿Cuáles son las opciones terapéuticas?

En la anatomía masculina normal, los espermatozoides se liberan de las células de Sertoli y comienzan su recorrido en el lumen de los túbulos seminíferos. Estos conductos iniciales se unen en el mediastino del testículo para formar la rete testicular. De aquí surgen de seis a ocho conductos eferentes que se desplazan fuera de los confines del testículo y se mezclan en la primera porción del epidídimo, el caput. Los conductos eferentes acaban fusionándose en un único túbulo muy enrollado que forma sucesivamente el cuerpo y la cauda del epidídimo.

Los hombres que carecen de vasa tienen, sin embargo, el epidídimo caput, porque esta estructura deriva de un precursor embriológico diferente al corpus, cauda, vas y vesícula seminal. En aproximadamente el 50% de los casos de CBAVD, pueden estar presentes restos del corpus o de la cauda, que continúan del túbulo epididimario propiamente dicho al emerger del caput.

En los hombres con estas condiciones, el análisis del semen muestra un volumen bajo (<1 mL) y el semen es ácido (pH <7,0) y azoospérmico. Las vesículas seminales son aplásicas o atróficas y si hay un remanente de tejido residual, suele ser disfuncional.14

Silber y sus colegas fueron pioneros en la aspiración microquirúrgica de espermatozoides para hombres con CBAVD, en combinación con la fertilización in vitro. Mi grupo extendió esta estrategia a aquellos con FQ clínica.15 Sin embargo, la tasa de éxito global era pobre en aquellos primeros días, debido a la limitada capacidad de los espermatozoides para fertilizar un ovocito cosechado durante la FIV estándar. En los datos publicados por el Sperm Microaspiration Retrieval Techniques Study Group, la tasa de fecundación era sólo del 7% y la tasa de embarazo final era del 5%.16

La solución, de nuevo debida a Silber, fue aplicar la nueva técnica de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), en la que un solo espermatozoide se coloca mecánicamente en el ovocito recuperado.17 La ICSI consiguió superar la incapacidad de los espermatozoides para penetrar en las membranas externas del ovocito y hacer llegar el paquete genético al interior del mismo, por lo que las tasas de éxito aumentaron espectacularmente. La elevada tasa de fecundación demostró que el núcleo del espermatozoide cosechado quirúrgicamente de pacientes con FQ o CBAVD era perfectamente capaz de realizar su parte en el proceso de fecundación si tan sólo pudiera introducirse en el ooplasma.

La ICSI es una herramienta tan poderosa en casos como estos que comenzamos a utilizar esperma epididimal criopreservado con una eficacia igual a la de los espermatozoides recién recuperados.18 Esto permite una mayor flexibilidad, ya que no es necesario recoger el esperma en el momento de la recuperación de los ovocitos.19 Además, una sola intervención quirúrgica puede proporcionar una cantidad de esperma para su criopreservación en varios viales, para que sirva como fuente de esperma para múltiples ciclos de ICSI si es necesario. Las tasas de embarazo se aproximan ahora a las que se observan habitualmente durante la ICSI -aproximadamente entre el 35% y el 45% por ciclo, dependiendo de la fertilidad de la pareja femenina.

La aspiración microquirúrgica de espermatozoides del epidídimo (MESA) se lleva a cabo bajo anestesia local y una pequeña sedación intravenosa. Se realiza una pequeña incisión en la túnica del epidídimo y se aísla un solo túbulo epididimario. Se crea un pequeño orificio en la superficie de presentación anterior y el líquido que exuda se aspira suavemente en un medio apto para el esperma. La muestra se analiza, se procesa con moderación y luego se subdivide en 6 a 10 crioviales (Figura 2). La morbilidad de este método abierto es mínima.

En el futuro, es posible que simplemente extraigamos tejido testicular para que sirva de depósito de esperma, es decir, si se demuestra que el esperma testicular congelado y descongelado tiene éxito y no presenta daños a largo plazo. Por ahora, sin embargo, la mayoría de los embriólogos prefieren trabajar con líquido que contiene esperma en lugar de tejido que contiene esperma.

En conclusión, los hombres con FQ o CBAVD no pueden engendrar hijos de forma natural, pero pueden hacerlo utilizando una combinación de recuperación de esperma e ICSI. Conocemos la base genética de los trastornos y debemos asegurarnos de que se realicen las pruebas y el asesoramiento adecuados antes de cualquier intervención, para que los futuros padres sean conscientes de los riesgos genéticos para la descendencia concebida.

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18.Oates RD, Lobel SM, Harris D, et al. Eficacia de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides utilizando espermatozoides epididimales criopreservados intencionadamente. Hum Reprod. 1996;11:133-138.

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El Dr. Oates es Profesor Asociado de Urología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Centro Médico de Boston, Boston, Mass.

Robert Oates. Manejo de la infertilidad por ausencia de los conductos deferentes. Contemporary Ob/Gyn 2000;10:77-85.