Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier comparten el premio Nobel de Química 2020 por su descubrimiento de una técnica de edición genética que cambia el juego.Crédito: Alexander Heinel/Picture Alliance/DPA
Es CRISPR. Dos científicos pioneros en la revolucionaria tecnología de edición de genes son los ganadores del Premio Nobel de Química de este año.
La selección por parte del Comité Nobel de Emmanuelle Charpentier, ahora en la Unidad Max Planck para la Ciencia de los Patógenos en Berlín, y Jennifer Doudna, en la Universidad de California, Berkeley, pone fin a años de especulación sobre quién sería reconocido por su trabajo de desarrollo de las herramientas de edición de genes CRISPR-Cas9. Esta tecnología permite realizar ediciones precisas en el genoma y ha arrasado en los laboratorios de todo el mundo desde su creación en la década de 2010. Tiene innumerables aplicaciones: los investigadores esperan utilizarla para alterar los genes humanos con el fin de eliminar enfermedades; crear plantas más resistentes; eliminar patógenos y mucho más.
«La capacidad de cortar el ADN donde se quiera ha revolucionado las ciencias de la vida», dijo Pernilla Wittung Stafshede, química biofísica y miembro del comité del Nobel de Química, en el anuncio del premio. «Las ‘tijeras genéticas’ se descubrieron hace apenas ocho años, pero ya han beneficiado mucho a la humanidad».
Doudna y Charpentier y sus colegas realizaron un trabajo inicial crítico para caracterizar el sistema, pero varios otros investigadores han sido citados -y reconocidos en otros premios de alto nivel- como contribuyentes clave en el desarrollo de CRISPR. Entre ellos se encuentran Feng Zhang, del Instituto Broad del MIT y Harvard, en Cambridge (Massachusetts), George Church, de la Facultad de Medicina de Harvard, en Boston (Massachusetts), y el bioquímico Virginijus Siksnys, de la Universidad de Vilnius (Lituania) (véase «Los numerosos pioneros de CRISPR»).
Doudna estaba «profundamente dormida» cuando la despertó el zumbido de su teléfono y atendió la llamada de un periodista de Nature, que le dio la noticia. «Crecí en un pequeño pueblo de Hawai y nunca, ni en 100 millones de años, habría imaginado que esto sucediera», dice Doudna. «Estoy realmente aturdido, estoy completamente en shock».
«Conozco a tantos científicos maravillosos que nunca recibirán esto, por razones que no tienen nada que ver con el hecho de que sean científicos maravillosos», dice Doudna. «Me siento realmente humilde».
Nacido de las bacterias
CRISPR, abreviatura de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas, es un «sistema inmunitario» microbiano que los procariotas -bacterias y arqueas- utilizan para evitar la infección por virus llamados fagos. En esencia, el sistema CRISPR confiere a los procariotas la capacidad de reconocer secuencias genéticas precisas que coinciden con un fago u otros invasores y dirigir estas secuencias para su destrucción mediante enzimas especializadas.
Trabajos anteriores habían identificado estas enzimas, conocidas como proteínas asociadas a CRISPR (Cas), incluida una llamada Cas9. Pero Charpentier, trabajando primero en la Universidad de Viena y después en el Centro de Investigación Microbiana de Umeå (Suecia), identificó otro componente clave del sistema CRISPR, una molécula de ARN que participa en el reconocimiento de secuencias de fagos, en la bacteria Streptococcus pyogenes, que puede causar enfermedades en los seres humanos.
Charpentier comunicó el descubrimiento en 2011 y ese año inició una colaboración con Doudna. En un artículo histórico publicado en 2012 en Science1, el dúo aisló los componentes del sistema CRISPR-Cas9, los adaptó para que funcionaran en el tubo de ensayo y demostró que el sistema podía programarse para cortar sitios específicos en ADN aislado. Su sistema programable de edición de genes ha inspirado una fiebre de oro de innumerables aplicaciones en medicina, agricultura y ciencia básica, y se sigue trabajando para ajustar y mejorar el CRISPR e identificar otras herramientas de edición de genes.
«Esperábamos poder convertir esto en una tecnología para reescribir el código genético de las células y los organismos», dice Martin Jinek, bioquímico de la Universidad de Zúrich que fue postdoctorante en el laboratorio de Doudna y coprimer autor del crucial artículo de Science. «Lo que no supimos apreciar fue la rapidez con la que la tecnología sería adoptada por otros en el campo y luego impulsada».
Los numerosos pioneros de CRISPR
No habría CRISPR sin Francisco Mojica. El microbiólogo, de la Universidad de Alicante (España), contribuyó a dar nombre al sistema. En 1993, Mojica identificó unas peculiares secuencias repetitivas de ADN en el genoma de la arquea Haloferax. Más tarde demostró que secuencias similares estaban muy extendidas en procariotas y que coincidían con el material genético de los fagos, virus que infectan a las bacterias.
En 2005, Mojica planteó la hipótesis de que estas secuencias formaban parte de un sistema inmunitario microbiano. Junto con Ruud Jansen, de la Universidad de Utrecht (Países Bajos), Mojica ideó el acrónimo ahora premiado con el Nobel: CRISPR, abreviatura de «clustered regularly interspaced short palindromic repeats». Por su trabajo sobre CRISPR, Mojica compartió en 2017 el premio de medicina del Centro Médico de Albany, dotado con 500.000 dólares, con Charpentier, Doudna, Feng Zhang y Luciano Marraffini, de la Universidad Rockefeller de Nueva York.
Doudna y Charpentier no fueron los únicos científicos que se dieron cuenta de que el sistema CRISPR podía programarse para cortar otros trozos de ADN. En 2012 -más o menos cuando el dúo publicó sus experimentos que demostraban que el sistema CRISPR-Cas9 podía cortar ADN aislado-, un equipo dirigido por el bioquímico Virginijus Šikšnys, de la Universidad de Vilnius (Lituania), demostró cómo se podía instruir a la enzima Cas9 para que cortara secuencias de ADN predefinidas. En 2018, Šikšnys compartió el Premio Kavli de Nanociencia con Doudna y Charpentier.
La decisión del Comité Nobel de no incluir a Zhang fue una de las mayores sorpresas. El genetista ha sido comúnmente nombrado, con Charpentier y Doudna, como el trío con más posibilidades de ganar un premio Nobel por CRISPR. El equipo de Zhang, en un artículo de Science de principios de 2013, modificó el sistema CRISPR-Cas9 para realizar cortes precisos del genoma en células humanas y de ratón. El equipo de Church describió el trabajo de corte de ADN en células humanas más o menos al mismo tiempo.
Jin-Soo Kim, ingeniero genómico del Instituto de Ciencias Básicas de Daejeon (Corea del Sur) y uno de los primeros en adaptar CRISPR para la edición del genoma en una variedad de células diferentes, dice que, aunque está entusiasmado con el anuncio del premio Nobel, le sorprendió que se pasara por alto al bioquímico Dana Carroll, de la Universidad de Utah en Salt Lake City. Carroll desarrolló formas de desplegar otras enzimas, llamadas nucleasas de dedos de zinc, para editar genomas, mucho antes de los días de CRISPR.
Aunque CRISPR es más fácil de usar que las nucleasas de dedos de zinc, Kim dice que considera a Carroll como el fundador del campo de la edición de genomas. «No hay duda de que Doudna y Charpentier merecen el reconocimiento», dice. «Pero sin la demostración de la edición del genoma mediante nucleasas de dedos de zinc, no mucha gente podría haber imaginado el uso de CRISPR-Cas9 para la edición del genoma.»
Carrera hacia la comercialización
En menos de una década, los investigadores han utilizado CRISPR-Cas9 para desarrollar cultivos, insectos, modelos genéticos y terapias humanas experimentales editados. Se están realizando ensayos clínicos para utilizar esta técnica en el tratamiento de la anemia de células falciformes, la ceguera hereditaria y el cáncer. Doudna, Charpentier y otros en el campo, han lanzado una generación de empresas de biotecnología destinadas a desarrollar la técnica para lograr estos objetivos.
Pero la tecnología también ha generado controversia – en particular por sus aplicaciones incipientes en células humanas. En noviembre de 2018, el biofísico chino He Jiankui anunció que habían nacido gemelas a partir de embriones que él y sus colegas habían editado con CRISPR-Cas9. La noticia desató una protesta: la edición de embriones plantea una gran cantidad de problemas éticos, sociales y de seguridad, y muchos investigadores de todo el mundo condenaron rápidamente el trabajo de He.
En septiembre, un panel internacional convocado por las principales sociedades científicas de EE.UU. y el Reino Unido concluyó de nuevo que la tecnología no está lista para su uso en embriones humanos destinados a la implantación.
El trabajo también desencadenó una feroz batalla por las patentes -principalmente entre el Instituto Broad y la Universidad de California, Berkeley- que se prolonga hasta el día de hoy sobre quién posee los lucrativos derechos de propiedad intelectual de la edición del genoma CRISPR-Cas9.
Aún así, Church está de acuerdo con la forma en que se repartió el premio. Aunque está orgulloso del trabajo realizado en su laboratorio y en el de Zhang -que adaptó el sistema para que funcionara en células de mamíferos, abriendo la puerta a la modelización y potencialmente al tratamiento de enfermedades humanas- Church dice que este trabajo podría clasificarse como ingeniería e invención, más que como descubrimiento científico. «Creo que es una gran elección», afirma.
Siempre es difícil destacar un descubrimiento para un premio, dice Francis Collins, genetista y director de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. en Bethesda (Maryland). «Prácticamente nada sale de la nada», afirma. «Es difícil, cuando se analiza cualquier descubrimiento, decidir a quién elegir»
Pero un aspecto único de la edición del genoma con CRISPR-Cas9 ha sido la facilidad y versatilidad de la técnica, añade. «CRISPR-Cas hizo que esto fuera mucho más fácil de aceptar», dice Collins. «No hay ningún laboratorio de biología molecular que yo conozca que no haya empezado a trabajar con CRISPR-Cas».