Tabla I
| Prueba | Interpretación en la EAC |
|---|---|
| Cuento sanguíneo completo con revisión de frotis periférico | Aglutinación presente |
| Bilirrubina indirecta | Aumentada |
| LDH (lactato deshidrogenasa) | Aumentada |
| DAT (prueba directa de antiglobulina) para anti-C3d (anticuerpos contra la proteína del complemento C3d) | Presente |
| Haptoglobina | Disminuida |
| Títulos de aglutinación en frío | Presente |
| C3, C4, CH50 | Disminuidos |
¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de la enfermedad de las aglutininas frías?
Se debe realizar una radiografía de tórax en los pacientes que presenten molestias respiratorias, ya que la enfermedad por aglutinantes fríos puede ser secundaria a una neumonía por micoplasma. También debe realizarse una ecografía abdominal para evaluar la presencia de hepatoesplenomegalia.
Si decide que el paciente tiene la enfermedad por aglutinamiento por frío, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?
La recomendación de tratamiento inicial es evitar la exposición al frío. Si la EAC es secundaria a una infección o a un trastorno linfoproliferativo, tratar la causa subyacente. En los casos con anemia grave, puede ser necesario el apoyo transfusional (véase «hallazgos del banco de sangre» más arriba).
¿Más terapias definitivas?
Hay poca respuesta a los esteroides en la DAC y ninguna respuesta a la esplenectomía. El tratamiento depende de si el paciente tiene una forma postinfecciosa de la enfermedad que puede ser autolimitada, o tiene una verdadera EAC.
Recientemente, se han observado resultados alentadores con el uso de rituximab como monoterapia o en combinación con otros agentes como la fludarabina.
Las tasas de respuesta global, definidas como el logro de al menos la independencia de las transfusiones, para la monoterapia y la terapia combinada son del 54% y el 76% respectivamente.
La aféresis también puede ser útil ocasionalmente, ya que la IgM es una proteína predominantemente intravascular.
¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?
El tratamiento de las infecciones subyacentes es importante, no sólo en el manejo de la enfermedad de la aglutinación fría postinfecciosa sino también en la EAC.
Se conoce un aumento de la hemólisis en el 75% de los pacientes con EAC durante un episodio infeccioso, presumiblemente debido a un aumento de los niveles de complemento durante la reacción de fase aguda. Debe fomentarse la evitación del frío como medida preventiva para todos los pacientes, pero no se ha demostrado su eficacia.
¿Qué debe decir al paciente y a la familia sobre el pronóstico?
El pronóstico general de la EAC idiopática es bueno, con una supervivencia media de 12,5 años desde el inicio de la enfermedad clínica. Las respuestas al tratamiento han mejorado recientemente como consecuencia del uso de rituximab. La monoterapia con rituximab ha mostrado una duración media de respuesta de 11 meses. La terapia combinada con rituximab/fludarabina tiene una duración media de respuesta de más de 66 meses, aunque con toxicidades hematológicas significativas.
Los pacientes con EAC debido a un trastorno linfoproliferativo indolente subyacente tienen una posibilidad rara pero posible de progresar a linfoma difuso de células B grandes (del orden del 3 al 4% global).
«¿Y si?»
¿Qué pasa si no se detecta IgM?
Las IgG e IgA (inmunoglobulina A y G ) se asocian raramente con la enfermedad de las aglutininas frías, pero se han documentado ocasiones. En otros casos se ha informado de la falta de detección de IgM (inmunoglobulina M) mediante electroforesis de proteínas, pero se ha encontrado mediante inmunofijación. Alternativamente se puede comprobar una relación kappa:lambda ya que más del 90% de los casos de DAC mostraban una relación kappa:lambda superior a 1:3,5.
Un paciente con DAC desarrolla repentinamente un empeoramiento de su anemia hemolítica en el contexto de una neumonía. ¿Qué debe hacerse en primer lugar?
Se debe iniciar inmediatamente el tratamiento de la infección con antibióticos si es necesario. Se puede seguir el tratamiento de la anemia con transfusiones dependiendo del grado de anemia. Sin embargo, no habría un papel inmediato para el rituximab, ya que esto representa un brote de EAC en el entorno de la infección.
Patofisiología
El anticuerpo (Ab) IgM se produce a través de una respuesta policlonal a la infección, o como un anticuerpo monoclonal asociado con un trastorno linfoproliferativo subyacente. El anticuerpo IgM está dirigido contra antígenos carbohidratos ramificados o no ramificados en la superficie de los glóbulos rojos. En los casos de EAC, el Ab IgM es más frecuentemente de cadenas ligeras kappa, es específico para anti-I, y está codificado por el segmento VH 4-34 del gen de la cadena pesada reordenada.
Debido a su tamaño, la IgM puede unirse a múltiples sitios de antígenos (Ag) en los glóbulos rojos, provocando así la aglutinación. La unión de la IgM se produce en las partes periféricas del cuerpo, donde la temperatura es más baja. El complejo Ab-Ag conduce entonces a la unión de C3b a la superficie del glóbulo rojo. Cuando el eritrocito vuelve a la circulación central, la temperatura aumenta y el IgM Ab se desprende. Sin embargo, el C3b permanece unido y provoca la destrucción de los glóbulos rojos (RBC) por el sistema reticuloendotelial, especialmente en el hígado. Los glóbulos rojos que no se destruyen ven su C3b escindido en C3c y C3d. Esta formación de C3d es lo que se detecta en la prueba directa de anticuerpos.
La actividad de la aglutinación en frío se determina por la amplitud térmica, que es el rango de temperatura en el que se produce la aglutinación. El umbral superior de esta temperatura es la información más crítica para la patogenicidad.
¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la enfermedad de la aglutinación por frío?
La acrocianosis al exponerse al frío es un síntoma asociado claro, mientras que la dificultad respiratoria y la fiebre pueden ser síntomas en casos de enfermedad de la aglutinación por frío postinfecciosa. También pueden presentarse signos y síntomas de anemia o hemólisis, como dificultad para respirar, ictericia y orina de color oscuro.
¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales pueden solicitarse?
Debe realizarse una biopsia de médula ósea para excluir un trastorno linfoproliferativo subyacente.
Además, debe comprobarse lo siguiente para evaluar un linfoma indolente subyacente:
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Electroforesis de proteínas del suero
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Inmunofijación del suero para la diferenciación monoclonal frente a la policlonal
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Relación Kappa:Lambda
¿Cuál es la evidencia?
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Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. «Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients». Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.
Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. «Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients». Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.
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