Bivirkninger
Følgende alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor eller andetsteds i den ordinerende information:
- Risiko for skjoldbruskkirtel C-celletumorer
- Pancreatitis
- Anvendelse sammen med medicin, der er kendt for at forårsage hypoglykæmi
- Renal svækkelse
- Hypersensitivitetsreaktioner
Erfaring fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg er udført under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med antallet af bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et andet lægemiddel, og de afspejler muligvis ikke det antal bivirkninger, der observeres i praksis.
Falmindelige bivirkninger
Sikkerheden af VICTOZA hos personer med type 2-diabetes blev evalueret i 5 glykæmisk kontrol, placebokontrollerede forsøg hos voksne og et forsøg af 52 ugers varighed hos pædiatriske patienter på 10 år og derover . Dataene i tabel 1 afspejler eksponering af 1673 voksne patienter for VICTOZA og en gennemsnitlig varighed af eksponeringen for VICTOZA på 37,3 uger. Gennemsnitsalderen for voksne patienter var 58 år, 4 % var 75 år eller ældre, og 54 % var mænd. Populationen var 79 % hvid, 6 % sort eller afroamerikansk, 13 % asiatisk, og 4 % var af latinamerikansk eller latinamerikansk etnisk oprindelse. Ved baseline havde populationen haft diabetes i gennemsnit i 9,1 år og et gennemsnitligt HbA1c på 8,4 %. Den estimerede nyrefunktion ved baseline var normal eller let nedsat hos 88,1 % og moderat nedsat hos 11,9 % af den puljede population.
Tabel 1 viser almindelige bivirkninger hos voksne, eksklusive hypoglykæmi, i forbindelse med brugen af VICTOZA. Disse bivirkninger optrådte hyppigere under VICTOZA end under placebo og optrådte hos mindst 5 % af de patienter, der blev behandlet med VICTOZA. Samlet set var typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos unge og børn på 10 år og derover sammenlignelige med dem, der blev observeret i den voksne population.
Tabel 1: Bivirkninger rapporteret hos ≥ 5 % af de VICTOZA-behandlede patienter
| Placebo N=661 |
Liraglutid 1,2 mg N= 645 |
Liraglutid 1.8 mg N= 1024 |
||
| Bivirkning | (%) | (%) | (%) | (%) |
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |
| Diarré | 4 | 10 | 12 | |
| Hovedpine | 7 | 11 | 10 | |
| Nasopharyngitis | 8 | 9 | 9 | 10 |
| Besvær | 2 | 6 | 9 | |
| Mindsket appetit | 1 | 10 | 9 | |
| Dyspepsi | 1 | 4 | 4 | 7 |
| Infektion af de øvre luftveje | 6 | 7 | 6 | |
| Konstipation | 1 | 5 | 5 | |
| Rygsmerter | 3 | 4 | 5 | |
| Kumulative proportioner blev beregnet ved at kombinere undersøgelser ved hjælp af Cochran-Mantel-Haenszel-vægte. | ||||
I en analyse af placebo- og aktivt-kontrollerede forsøg var typerne og hyppigheden af almindelige bivirkninger, bortset fra hypoglykæmi, magen til dem, der er anført i tabel 1.
Andre bivirkninger
Gastrointestinale bivirkninger
I puljen af 5 glykæmisk kontrollerede, placebokontrollerede kliniske forsøg forekom tilbagetrækninger på grund af gastrointestinale bivirkninger, hos 4,3 % af de VICTOZA-behandlede patienter og 0,5 % af de placebo-behandlede patienter. Tilbagetrækning på grund af gastrointestinale bivirkninger opstod hovedsageligt i løbet af de første 2-3 måneder af forsøgene.
Reaktioner på injektionsstedet
Reaktioner på injektionsstedet (f.eks. udslæt på injektionsstedet, erytem) blev rapporteret hos ca. 2 % af de VICTOZA-behandlede patienter i de fem dobbeltblindede, glykæmiske kontrolforsøg af mindst 26 ugers varighed. Mindre end 0,2 % af de VICTOZA-behandlede patienter afbrød behandlingen på grund af reaktioner på injektionsstedet.
Hypoglykæmi
I 5 voksne, placebokontrollerede kliniske forsøg med glykæmisk kontrol af mindst 26 ugers varighed forekom hypoglykæmi, der krævede hjælp fra en anden person til behandling, hos 8 VICTOZA-behandlede patienter (7,5 hændelser pr. 1000 patientår). Af disse 8 VICTOZA-behandlede patienter brugte 7 patienter samtidig en sulfonylurinstof samtidig.
Tabel 2 Incidens (%) og rate (episoder/patientår) af hypoglykæmi hos voksne i 26-ugers placebokontrollerede forsøg med kombinationsterapi
| Placebo-komparator | VICTOZA-behandling | ||
| Add-on to Metformin |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
|
| Patient ikke i stand til at selvbehandle | 0 | 0.1 (0,001) | |
| Patient i stand til at selvbehandle | 2,5 (0,06) | 3,6 (0.05) | |
| Add-on to Glimepirid |
Placebo + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Glimepirid (N = 695) |
|
| Patient ikke i stand til at selvbehandle | 0 | 0.1 (0,003) | |
| Patient i stand til at selvbehandle | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) | |
| Ikke klassificeret | 0 | 0,9 (0.05) | |
| Add-on to Metformin + Rosiglitazon |
Placebo + Metformin + Rosiglitazon (N = 175) |
VICTOZA + Metformin + Rosiglitazon (N = 355) |
|
| Patient ikke i stand til at selvbehandle | 0 | 0 | |
| Patient i stand til selv at behandle | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) | |
| Ikke klassificeret | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) | |
| Tilføj-on to Metformin + Glimepirid |
Placebo + Metformin + Glimepirid (N = 114) |
VICTOZA + Metformin + Glimepirid (N = 230) |
|
| Patient, der ikke er i stand til selvbehandle | 0 | 2.2 (0,06) | |
| Patient i stand til at selvbehandle | 16,7 (0,95) | 27,4 (1.16) | |
| Ikke klassificeret | 0 | 0 | 0 |
| “Patient ikke i stand til selv at behandle” er defineret som en hændelse, der kræver hjælp fra en anden person til behandling. | |||
I et 26 ugers pædiatrisk placebokontrolleret klinisk forsøg med 26 ugers åben forlængelse havde 21,2 % af VICTOZA-behandlede patienter (gennemsnitsalder 14,6 år) med type 2-diabetes hypoglykæmi med et blodglukose <54 mg/dL med eller uden symptomer (335 hændelser pr. 1000 patientår). Der opstod ingen alvorlige hypoglykæmiske episoder i VICTOZA-behandlingsgruppen (alvorlig hypoglykæmi blev defineret som en episode, der krævede hjælp fra en anden person til aktivt at administrere kulhydrat, glukagon eller andre genoplivningstiltag).
Papillært skjoldbruskkirtelkarcinom
I glykæmisk kontrolforsøg med VICTOZA blev der rapporteret 7 tilfælde af papillært skjoldbruskkirtelkarcinom hos patienter behandlet med VICTOZA og 1 tilfælde hos en sammenligningsbehandlet patient (1,5 vs. 0,5 tilfælde pr. 1.000 patientår). De fleste af disse papillære skjoldbruskkirtelkarcinomer var <1 cm i største diameter og blev diagnosticeret i kirurgiske patologiprøver efter thyreoidektomi foranlediget af fund ved protokolspecificeret screening med serumkalcitonin eller ultralyd i skjoldbruskkirtlen.
Kolelithiasis og Cholecystitis
I glykæmiske kontrolforsøg med VICTOZA var forekomsten af cholelithiasis 0,3 % hos både VICTOZA-behandlede og placebo-behandlede patienter. Incidensen af cholecystitis var 0,2 % hos både VICTOZA-behandlede og placebobehandlede patienter.
I LEADER-forsøget , var incidensen af cholelithiasis 1,5 % (3,9 tilfælde pr. 1000 patientår af observation) hos VICTOZA-behandlede og 1,1 % (2,8 tilfælde pr. 1000 patientår af observation) hos placebobehandlede patienter, begge på baggrund af standardbehandling. Forekomsten af akut cholecystitis var 1,1 % (2,9 tilfælde pr. 1 000 patientobservationsår) hos VICTOZA-behandlede og 0,7 % (1,9 tilfælde pr. 1 000 patientobservationsår) hos placebo-behandlede patienter.
Laboratorieundersøgelser
Bilirubin
I de fem glykæmiske kontrolforsøg af mindst 26 ugers varighed forekom let forhøjede serumbilirubinkoncentrationer (forhøjelser til højst det dobbelte af den øvre grænse af referenceområdet) hos 4,0 % af de VICTOZA-behandlede patienter, 2,1 % af de placebo-behandlede patienter og 3,5 % af de patienter, der blev behandlet med aktivt sammenligningsmiddel. Dette fund blev ikke ledsaget af abnormiteter i andre leverprøver. Betydningen af dette isolerede fund er ukendt.
Calcitonin
Calcitonin, en biologisk markør for MTC, blev målt under hele det kliniske udviklingsprogram. Ved afslutningen af forsøgene med glykæmisk kontrol var justerede gennemsnitlige serum calcitonin-koncentrationer højere hos VICTOZA-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter, men ikke sammenlignet med patienter, der modtog aktiv komparator. Forskellene mellem grupperne i justerede gennemsnitlige serumcalcitoninværdier var ca. 0,1 ng/L eller mindre. Blandt patienter med calcitonin før behandling <20 ng/L forekom calcitoninforhøjelser til >20 ng/L hos 0,7 % af de VICTOZA-behandlede patienter, 0,3 % af de placebo-behandlede patienter og 0,5 % af de patienter, der blev behandlet med aktivt komparator. Den kliniske betydning af disse fund er ukendt.
Lipase og amylase
I et forsøg med glykæmisk kontrol hos patienter med nedsat nyrefunktion blev der observeret en gennemsnitlig stigning på 33 % for lipase og 15 % for amylase fra baseline for VICTOZA-behandlede patienter, mens placebo-behandlede patienter havde et gennemsnitligt fald i lipase på 3 % og en gennemsnitlig stigning i amylase på 1 %.
I LEADER-forsøget blev der rutinemæssigt målt serumlipase og amylase. Blandt VICTOZA-behandlede patienter havde 7,9 % på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen en lipaseværdi på over eller lig med 3 gange den øvre grænse for normalen sammenlignet med 4,5 % af de placebobehandlede patienter, og 1 % af de VICTOZA-behandlede patienter havde på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen en amylaseværdi på over eller lig med 3 gange den øvre grænse for normalen sammenlignet med 0.7 % af de placebobehandlede patienter.
Den kliniske betydning af forhøjelser af lipase eller amylase med VICTOZA er ukendt i mangel af andre tegn og symptomer på pancreatitis .
Vitale tegn
VICTOZA havde ingen skadelige virkninger på blodtrykket. Der er observeret gennemsnitlige stigninger fra baseline i hjertefrekvens på 2 til 3 slag pr. minut med VICTOZA sammenlignet med placebo.
Immunogenicitet
I overensstemmelse med de potentielt immunogene egenskaber ved protein- og peptidlægemidler kan patienter, der behandles med VICTOZA, udvikle anti-liraglutidantistoffer. Påvisning af antistofdannelse er i høj grad afhængig af analysens følsomhed og specificitet. Desuden kan den observerede forekomst af positivitet af antistoffer (herunder neutraliserende antistoffer) i et assay være påvirket af flere faktorer, herunder assaymetodologi, prøvehåndtering, tidspunktet for prøveudtagning, samtidig medicinering og underliggende sygdom. Af disse grunde kan forekomsten af antistoffer mod liraglutid ikke direkte sammenlignes med forekomsten af antistoffer mod andre produkter.
Omkring 50-70 % af de VICTOZA-behandlede patienter i fem dobbeltblindede kliniske forsøg af 26 ugers varighed eller længere blev testet for tilstedeværelse af anti-liraglutid-antistoffer ved behandlingens afslutning. Der blev påvist lave titre (koncentrationer, der ikke kræver fortynding af serum) af anti-liraglutid-antistoffer hos 8,6 % af disse VICTOZA-behandlede patienter. Krydsreagerende anti-liraglutid-antistoffer mod oprindeligt glucagonlignende peptid-1 (GLP-1) forekom hos 6,9 % af de VICTOZA-behandlede patienter i det dobbeltblindede 52-ugers monoterapi-forsøg og hos 4,8 % af de VICTOZA-behandlede patienter i de dobbeltblindede 26-ugers forsøg med add-on-kombinationsbehandling. Disse krydsreagerende antistoffer blev ikke testet for neutraliserende virkning mod native GLP-1, og derfor blev potentialet for klinisk signifikant neutralisering af native GLP-1 ikke vurderet. Antistoffer, der havde en neutraliserende effekt på liraglutid i et in vitro-assay, forekom hos 2,3 % af de VICTOZA-behandlede patienter i det dobbeltblindede 52 ugers monoterapi-forsøg og hos 1,0 % af de VICTOZA-behandlede patienter i de dobbeltblindede 26 ugers add-on kombinationsbehandlingsforsøg.
Antistofdannelse var ikke forbundet med nedsat effekt af VICTOZA, når man sammenlignede det gennemsnitlige HbA1c hos alle antistof-positive og alle antistof-negative patienter. De 3 patienter med de højeste titre af antiliraglutid-antistoffer havde dog ingen reduktion i HbA1c ved VICTOZA-behandling.
I fem dobbeltblindede forsøg med glykæmisk kontrol af VICTOZA opstod der hændelser fra en sammensætning af bivirkninger, der potentielt var relateret til immunogenicitet (f.eks. urticaria, angioødem) blandt 0,8 % af de VICTOZA-behandlede patienter og blandt 0,4 % af de sammenligningsbehandlede patienter. Urticaria tegnede sig for ca. halvdelen af hændelserne i denne sammensætning for VICTOZA-behandlede patienter. Patienter, der udviklede anti-liraglutid-antistoffer, var ikke mere tilbøjelige til at udvikle hændelser fra sammensætningen af immunogenicitetshændelser end patienter, der ikke udviklede anti-liraglutid-antistoffer.
I LEADER-forsøget blev der påvist anti-liraglutid-antistoffer hos 11 ud af de 1247 (0,9 %) VICTOZA-behandlede patienter med antistofmålinger.
Af de 11 VICTOZA-behandlede patienter, der udviklede anti-liraglutid-antistoffer, blev ingen observeret til at udvikle neutraliserende antistoffer mod liraglutid, og 5 patienter (0,4 %) udviklede krydsreagerende antistoffer mod native GLP-1.
I et klinisk forsøg med pædiatriske patienter på 10 til 17 år , blev anti-liraglutid antistoffer påvist hos 1 (1,5 %) VICTOZA-behandlet patient i uge 26 og 5 (8,5 %) VICTOZA-behandlede patienter i uge 53. Ingen af de 5 havde antistoffer, der krydsreagerede med native GLP-1, eller havde neutraliserende antistoffer.
Erfaring efter markedsføring
Der er rapporteret følgende yderligere bivirkninger under anvendelse af VICTOZA efter godkendelsen. Da disse hændelser er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.
- Medullært skjoldbruskkirtelkarcinom
- Dehydrering som følge af kvalme, opkastning og diarré.
- Stigning af serumkreatinin, akut nyresvigt eller forværring af kronisk nyresvigt, der undertiden kræver hæmodialyse.
- Angioødem og anafylaktiske reaktioner.
- Allergiske reaktioner: udslæt og pruritus
- Akut pancreatitis, hæmoragisk og nekrotiserende pancreatitis, der undertiden resulterer i død
- Hepatobiliære lidelser: forhøjelser af leverenzymer, hepatitis
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Victoza (Liraglutid-injektion)