Venlafaxin er et phenylethylamin-antidepressivum, der i modsætning til SSRI’erne kraftigt hæmmer genoptagelsen af både serotonin og noradrenalin. Ved høje doser (>375 mg pr. dag) synes det også at påvirke genoptagelsen af dopamin, og dette kan være klinisk betydningsfuldt i behandlingen af depression. Venlafaxins virkningsmekanisme ligner måske mest tricykliske midler, som også påvirker genoptagelsen af monamin-neurotransmittere, men i modsætning til tricykliske midler har venlafaxin ingen betydelig affinitet for muscarin-, alfa-adrenerge eller histaminerge receptorer.
Ud over venlafaxins monaminselektivitet kan to andre farmakologiske parametre adskille venlafaxin fra de fleste andre antidepressiva. Det første er, at venlafaxin er ret svagt bundet til protein. Mens tricykliske stoffer og SSRI’er har tendens til at være stærkt bundet til serum- og vævsprotein i et omfang på 85 % eller mere, er venlafaxin kun ca. 30 % bundet til albumin.Som følge heraf er venlafaxin mindre tilbøjeligt til at blive fortrængt af andre stærkt proteinbundne lægemidler som f.eks. orale præventionsmidler og phenytoin (Dilantin).
En anden karakteristisk farmakologisk parameter for venlafaxin er, at det ser ud til at forårsage en hurtig nedregulering af det beta-adrenerge koblede cAMP-system. Isoprotere-nol (Isaprel)inducerer typisk en stigning i cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) hos kontroldyr, og kronisk administration med antidepressiva har tendens til at hæmme cAMP-produktionen. Den nedsatte følsomhed af det betaadrenerge system synes at være forbundet med indtræden af de kliniske antidepressive virkninger. På nuværende tidspunkt er venlafaxin det eneste antidepressivum, der er kendt for at producere denne nedregulering af beta-adrenerge-relateret cAMP-produktion i rottepinealen efter en enkelt dosis. Den kliniske betydning af dette fund kan, hvis det gentages, være, at venlafaxin forventes at have et tidligere virkningsdebut. Faktisk har en række kontrollerede undersøgelser forud for markedsføringen antydet, at venlafaxin kan have betydelige antidepressive virkninger i de første to uger af behandlingen (Schweizer og kolleger1991; Khan 1991, Guelfi og kolleger 1992; Mendels og kolleger1993). Flere antidepressiva har imidlertid set lovende ud som hurtigere virkende midler i litteraturen forud for markedsføringen, men har kun været skuffende, når de er blevet undersøgt nærmere. På nuværende tidspunkt er det uklart, om venlafaxin vil skille sig ud som et antidepressivt middel, der virkelig virker hurtigere, eller om det vil følge trop med andre antidepressiva, der har fremsat denne påstand.
Effektivitet ved svær depression
Venlafaxins effektivitet ved behandling af svær depressioner er blevet fastslået ved en række placebokontrollerede undersøgelser.
I en undersøgelse af Schweizer og kolleger (1991) viste 90 procent af 224 ambulante patienter, der blev behandlet med venlafaxin for majordepression, moderat til markant forbedring med venlafaxinbehandling sammenlignet med 79 procent af patienter, der fik imipramin (Tofranil), og 53 procent af patienterne på placebo. Slutpunktsanalysen tydede på, at kun venlafaxin var statistisk overlegen i forhold til placebo på grund af den højere frafaldsrate i den imipraminbehandlede gruppe (25 procent mod 16 procent i den venlafaxinbehandlede gruppe). I en tidligere seks ugers undersøgelse sammenlignede Schweizer og kolleger (1989) venlafaxin og placebo hos 44 ambulante patienter med svær depression. De fandt, at venlafaxin i doser på op til 375 mg pr. dag var mere end dobbelt så tilbøjeligt til at fremkalde en markant forbedring af de depressive symptomer som placebo. Cunningham og kolleger (1994) fandt, at behandling med venlafaxin i seks uger hos 225 patienter med svær depression resulterede i en mere markant forbedring i den venlafaxinbehandlede gruppe (72 %) end enten trazodon (Desyrel) (60 %) eller placebobehandlede grupper. Venlafaxin gav også en større forbedring i skalaerne for retardering og kognitive forstyrrelser på HamiltonDepression Rating Scale. Mendels og kolleger undersøgte 312 deprimerede ambulante patienter med doser fra 25 til 200 mg pr. dag og fandt, at gruppen med højere doser havde en signifikant bedre responsrate på venlafaxin end placebo, og at grupperne med lavere doser ikke viste en robust antidepressiv virkning.Endelig påviste Khan, at venlafaxin var signifikantbedre end placebo i doser fra 75 mg pr. dag til 375 mg pr. dag hos 93 deprimerede ambulante patienter, der blev behandlet i seks uger.Indlagte patienter med mere alvorlige depressive episoder udgør en vigtig målgruppe for antidepressiv behandling. Indtil videre har to undersøgelser antydet, at venlafaxin kan være nyttigt til alvorligt deprimerede patienter med melankoli. Guelfi og medarbejdere fandt, at venlafaxin, der hurtigt blev titreret op til den maksimale dosis på 375 mg pr. dag, var bedre end placebo i denne population i løbet af den første uges behandling. I en nyere offentliggjort undersøgelse fandt Clerc og kolleger (1994) venlafaxin bedre end fluoxetin i behandlingen af 68 indlagte patienter med melankoli efter fire og seks uger. Der var imidlertid ikke tale om en placebokontrolleret undersøgelse, og dataene må betragtes som foreløbige.
Vedligeholdelsesprotokoller har vist det forventede resultat, at venlafaxin også er effektivt til at forebygge tilbagefald hos patienter med tilbagevendende depression. Entsua og kolleger (1993) rapporterede om 396 patienter, der reagerede på akut behandling med et antidepressivt middel og blev fastholdt med enten placebo, imipramin, trazodon eller venlafaxin i et år.Venlafaxin var bedre end placebo og mindst lige så effektivt som de andre aktive stoffer med hensyn til at forebygge tilbagefald af depression efter seks og 12 måneder.
En anden mulig indikation for venlafaxin er behandling af refraktær depression. I betragtning af sin virkning på både serotonin og noradrenalin kan venlafaxin måske være en rimelig mulighed for behandling af patienter, som ikke har reageret på andre behandlinger. Nierenberg og kolleger (1993) undersøgte venlafaxin hos patienter, der ikke havde reageret på enten tre tilstrækkelige forsøg med antidepressive midler af forskellige klasser eller to forsøg og et forløb med elektrokonvulsiv terapi (ECT).Desuden skulle patienterne også have fejlet mindst ét forsøg på augmentation. Af 82 patienter, der opfyldte kriterierne for svær depression, blev omkring en tredjedel af disse refraktære patienter vurderet til at være fulde responders på venlafaxinbehandling (Hamilton Depression Rating Scale score < 8). Ca. 80 % af disse responders opretholdt deres forbedring i mindst seks måneder. Dette var imidlertid en åben undersøgelse, og der er behov for dobbeltblindede undersøgelser for at bekræfte resultaterne.
Håndtering af bivirkninger
Givet venlafaxins relative specificitet på serotonin og noradrenerg genoptagelse ses nogle af de bivirkninger, der plager de tricykliske antidepressiva, ikke med venlafaxin. For eksempel forekommer antimuskariniske virkninger som forstoppelse, sløret syn og urinretention ikke almindeligvis i forbindelse med behandling med venlafaxin. Ligeledes er der ingen alfa-adrenerge blokade, der kan resultere i ortostatisk hypotension. Endelig er antihistaminiske bivirkninger såsom vægtøgning og markant sedation ualmindelige ved behandling med venlafaxin.
Den relative mangel på bivirkninger i forhold til tricykliske midler betyder imidlertid ikke, at patienterne ikke har problemer med at tolerere lægemidlet. Omkring 18 procent af de patienter, der tog venlafaxin i undersøgelser forud for markedsføringen, faldt fra. Selv om venlafaxin generelt tolereres godt, deler det mange bivirkninger med de selektive serotonin genoptagelseshæmmere samt nogle, der kan tilskrives dets norepinephrinoptagelse.
En af de mest almindelige bivirkninger af venlafaxin er kvalme. Ca. 37 % af patienterne i undersøgelser forud for markedsføringen klagede over kvalme, og det var langt den mest almindelige årsag til, at patienterne afbrød medicinen. Som det er tilfældet med SSRI’er, synes patienterne dog at tilpasse sig denne bivirkning med tiden. Omkring den femte uges behandling er kvalmeklager ikke mere tydelige på venlafaxin end på placebo. strategier til håndtering af behandlingsudløsende kvalme omfatter således at reducere venlafaxindosis med en mere gradvis opadgående titrering, at tage lægemidlet sammen med mad og forsikre patienten om, at kvalmen vil aftage med tiden.
Søvnløshed og somnolens var de næst- og tredjemest almindelige årsager til, at patienterne afbrød medicinen, idet de hver især bidrog til ca. 3 procent af de patienter, der afbrød behandlingen. Ca. 18 procent af patienterne, der tog venlafaxin, klagede over søvnløshed mod 10 procent af patienterne, der tog placebo. Søvnløsheden erypisk en indledende søvnløshed, selv om der også forekommer mellemafbrydelser. Som med SSRI’erne reagerer søvnløsheden undertiden på at flytte venlafaxindoserne til tidligere på dagen og undgå sengetidsdoser.
Somnolens er en endnu mere almindelig bivirkning end søvnløshed, idet23 procent klagede over denne bivirkning sammenlignet med kun9 procent af de patienter, der blev behandlet med placebo. Tilpasning kan også forekomme med somnolens, men patienterne synes at klage over det i længere perioder end over kvalme. Desuden er somnolens tydeligvis en dosisrelateret bivirkning, som er langt mere tydelig ved høje doser end ved lavere doser. Hvis somnolens bliver et problem, vil det derfor sandsynligvis hjælpe at nedsætte dosis og give tid til tilpasning. Det bør også overvejes at flytte doserne til senere på dagen og tættere på sengetid.
Venlafaxin har mange andre bivirkninger til fælles med SSRI’erne, herunder hovedpine, seksuel dysfunktion, agitation og sved.Disse bivirkninger forekommer med omtrent samme hyppighed som de eksisterende SSRI’er.En bivirkning, der typisk ikke ses med SSRI’er, men som er rapporteret med venlafaxin, er behandlingsbetinget hypertension.
En del patienter, der behandles med venlafaxin, viser vedvarende stigninger i blodtrykket. Hypertensionen er sandsynligvis noradrenerisk medieret og relateret til dosis. Mindre end 5 % af patienter på doser under 200 mg oplever nogen stigning i blodtrykket, men 13 % af patienter på doser over 300 mg viser behandlingsudløsende hypertension med en stigning i det diastoliske tryk på omkring 7 mmHg. På trods af denne stigning er det meget få personer, der ophører med at bruge venla-faxin på grund af hypertension. Mindre end 1 procent af patienterne i undersøgelser før markedsføringen havde en signifikant nok stigning i blodtrykket til at retfærdiggøre et ophør med medicinen.
Indholdet af behandlingsudløsende hypertension berettiger ikke desto mindre overvågning af blodtrykket ved hvert besøg, især i de første to måneder af behandlingen. Selv om der ikke er nogen specifikke kontraindikationer for behandling med venlafaxin, bør der udvises forsigtighed over for nogle patienter. For eksempel kan patienter med fremskredenkongestiv hjertesygdom og en meget lav systolisk ejektionsfraktion være følsomme over for selv små stigninger i afterload induceret af venlafaxin. Sådanne patienter behøver ikke at blive udelukket fra venlafaxbehandling, men vil kræve en mere opmærksom overvågning.
Potentielle lægemiddelinteraktioner
Venlafaxin har generelt det samme potentiale for lægemiddelinteraktioner som SSRI’erne. På grund af risikoen for, at patienter udvikler potentielle dødelige serotonerge symptomer, bør venlafaxin ikke anvendes samtidig med en monaminoxidasehæmmer. Producenten anbefaler, at venlafaxin afbrydes to uger før påbegyndelse af en MAOI. Dette er sammenligneligt med anbefalingerne for paroxetin (Paxil) og sertralin (Zoloft).Da halveringstiden for venlafaxin imidlertid er betydeligt kortere end for nogen af SSRI’erne, føler nogle investigatorer sig trygge ved kun at vente en uge, før behandlingen med en MAOI påbegyndes.
En anden forskel mellem SSRI’erne og venlafaxin kan være evnen til at hæmme nogle leverenzymer. SSRI’erne, især paroxetin og fluoxetin, har en tendens til at mætte isoenzymet IID6P-450, som er ansvarlig for metabolismen af mange lægemiddelklasser, herunder de tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og carbamazepin (Tegretol). Som følge heraf kan serumniveauerne af disse andre lægemidler stige betydeligt ved samtidig anvendelse sammen med de fleste SSRI’er. Venlafaxin synes på den anden side at være betydeligt mindre potent end selv sertralin med hensyn til at mætte IID6-enzymet, hvorfor venlafaxin bør være mindre tilbøjeligt til at forhøje serumniveauerne af en række vigtige psykofarmaka.
Venlafaxin metaboliseres imidlertid af P-450-systemet, og lægemidler som f.eks. cimetidin (Tagamet), der hæmmer dette system, vil øge venlafaxin-serumniveauet. Der kan således være behov for lavere doser af venlafaxin, når det anvendes samtidig med disse lægemidler.
Der er ingen kendt interaktion mellem venlafaxin og lægemidler som lithium, ethanol eller benzodiazepiner.
Dosering
Den halve levetid for venlafaxin (fire timer) og dets aktive metabolit (11 timer) er forholdsvis kort i forhold til nogle antidepressiva som f.eks. fluoxetin. Den korte halveringstid indikerer, at der er behov for hyppigere dosering. Dosering tid synes generelt ikke at give fordele i forhold til bid-dosering. I betragtning af sandsynligheden for større compliance med bid-dosering giver det mening generelt at anvende dette doseringsregime. ved de højeste doser, 300 til 400 mg pr. dag, synes nogle patienter dog anekdotisk set at tolerere tid-doseringen bedre. I modsætning til mange af SSRI’erne synes venlafaxin at have en lineær dosisresponskurve. Højere doser er forbundet med større effekt samt flere bivirkninger. Dataene tyder på, at de fleste patienter vil reagere på doser i intervallet 75 mg til 225 mg pr. dag. De mest deprimerede, melankolske indlagte patienter er ofte blevet behandlet med doser på mellem 300 mg og 400 mg pr. dag.
De fleste patienter kan startes med 37,5 mg bid. Der er dog flere undtagelser fra dette skema. En undtagelse er patienter med omfattende leversygdom som f.eks. cirrose. Da venlafaxin metaboliseres gennem cytokrom P-450-systemet, bør patienter med svær leversygdom sandsynligvis startes med halvdelen af den sædvanlige startdosis. Ligeledes bør patienter med betydeligt nedsat nyrefunktion også startes og holdes på laveredoser af venlafaxin, da de vil klare lægemidlet mindre effektivt.Producenten antyder ikke, at der er behov for reducerede doser til ældre mennesker. Mange gerontopsykiatere starter imidlertid deres patienter med 25 mg om dagen; dette synes rimeligt i betragtning af ældre patienters nedsatte lever- og nyreclearance.
En almindelig fremgangsmåde til titrering af dosis opad, samtidig med at der gives mulighed for tilpasning til bivirkninger, er at starte med 37,5 mg bid i to uger og derefter øge dosis med 75 mg om ugen, indtil en dosis på 225 mg om dagen er opnået. Denne doseringsplan synes at være tilstrækkelig for de fleste ambulante patienter med let til moderat depression; indlagte patienter og ambulante patienter med mere alvorlige depressive episoder kan kræve en hurtigere titrering med doser i intervallet 300 mg til 400 mg. I undersøgelser forud for markedsføringen af indlagte patienter blev dosis undertiden øget til over 300 mg på kun 7 dage. Producenten anbefaler dog, at dosis ikke øges med mere end 75 mg hver fjerde dag.
Venlafaxin synes at være et sikkert og effektivt lægemiddel til behandling af svær depression. Det kan tilbyde fordele i forhold til SSRI’erne, idet det virker på flere monoamin-neurotransmittersystemer i stedet for primært at virke på serotonin. Der foreligger nogle lovende, men foreløbige data om hurtig virkning og anvendelighed hos mere alvorligt deprimerede samt hos refraktære patienter. Der er behov for yderligere kontrollerede undersøgelser for at afgøre, om disse resultater kan støttes. De største ulemper ved venlafaxin på nuværende tidspunkt er den opdelte dosering, en bivirkningsprofil, der synes at være bedre end SSRI’ernes, og en generel mangel på erfaring med stoffet. Tiden vil vise, hvor vigtig venlafaxin er i det hurtigt voksende arsenal af antidepressiva.
Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double-blind comparisonof venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for majordepression and melancholia.
Int Clin Psychopharmacol.
1994;9:139-143.
Cunningham LA, Borison RL, Carman JS, et al. A comparison ofvenlafaxine, trazodone and placebo in major depression.
J ClinPsychopharmacol
. 1994;14(2):99-106.
Derivan AT, Entsuah R, Rudolph R, Rickels K. Early responseto venlafaxine hydrochloride, a novel antidepressant.
Abstractsof Panels and Posters, Poster Session 1,
p. 141. AmericanCollege of Neuropsychopharmacology 29th Annual Meeting. San Juan,P.R., Dec. 10-14, 1990.
Derivan AT, Upton GV. Venlafaxinbehandling af hospitalsindlagte patienter med svær depression og melankoli: sammenligning medplacebo og fluoxetin.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 191. American College of Neuropsy-chopharmacology32nd Annual Meeting. Honolulu, Dec. 13-17, 1993.
Entsuah R, Rudolph R, Derivan AT, Rickels K. En lav recidivrate bekræfter langtidseffekten af venlafaxin i behandlingen af svær depression.
Abstracts of Panels and Posters, PosterSession 11,
p. 192. American College of Neuropsychophar-macology32nd Annual Meeting. Honolulu, Dec. 13-17, 1993.
Goldberg HL, Finnerty R. An open-label, variable-dose studyof WY-45,030 (venlafaxine) in depressive outpatients.
PsychopharmacolBull.
1988;24:198-199.
Guelfi JD, White C, Magni G. En randomiseret, dobbeltblind sammenligning af venlafaxin og placebo hos patienter med svær depression og melankoli.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl 1):323B.
Higgins G. Venlafaxine and ademetionine in the search for faster-actingantidepressants.
Inpharma.
1992 May 30;839:3-5.
Howell SR, Hicks DR, Scatina JA, Sisenwine SF. Farmakokinetik af venlafaxin og O-desmethylvenlafaxin i forsøgsdyr.
Xenobiotica
. 1994;24(4):315-327.
Khan A, Fabre LF, Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients.
Psychopharmacol Bull.
1991;27(2):141-144.
Mendels J, Johnston R, Mattes K, Riesenberg R. Efficacy andsafety of bid doses of venlafaxine in a dose-response study.
PsychopharmacolBull.
1993;29(2):169-174.
Moyer J, Andree T, Haskins JT, et al. The preclinical pharmacologicalprofile of venlafaxine: a novel antidepressant agent.
ClinNeuropharmacol.
1992;15(Suppl 1):435B.
Nierenberg AA, Feighner JF, Rudolph RR, et al. Venlafaxinefor treatment-resistant depression.
1993 New Research Programand Abstracts,
97, Abstr. 68. Patientpleje i det 21. århundrede: at hævde professionelle værdier inden for økonomiske begrænsninger. SanFrancisco. May 22-27, 1993.
Rickels K, Feighner J, Boyer W, Schweizer E. Venlafaxine vs.imipramine for the treatment of depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):208B.
Rudolph R, Derivan A. A 6-week comparison of venlafaxine,trazodone and placebo in major depression.
Clin Neuropharmacol
.1992;15(Suppl 1):202B.
Samuelian JC, Tatossian A, Hackett D. A randomiseret dobbeltblind parallelgruppesammenligning af venlafaxin og clomipramin hos ambulante patienter med svær depression.
Clin Neuropharmacol
. 1992;15(Suppl1):324B.
Schweizer E, Clary C, Rickels K. Placebokontrolleret forsøg med venlafaxin til behandling af svær depression. Verdenskongres for psykiatri. 1989;8:403, Abstr 1555.
Schweizer E, Weise C, Clary C, et al. Placebokontrolleret forsøg med venlafaxin til behandling af svær depression.
J ClinPsychopharmacol
. 1991;11(4):233-236.
Shrivastava RK, Cohn C, Crowder J, et al. Dobbeltblindet langtidssikkerheds- og klinisk acceptabilitetsundersøgelse af venlafaxin og imipramin hos ambulante patienter med svær depression.
Abstracts of Panels andPosters, Poster Session 3,
p. 202. American College of Neuropsychopharmacology31st Annual Meeting, San Juan, P.R., Dec. 14-18, 1992.
Tiller J, Johnson G, O’Sullivan B, et al. Venlafaxine: a long-termstudy.
Biol Psychiatry.
1991;29(Suppl 1 IS):262S.
Troy S, Piergies A, et al. Venlafaxine pharmacokinetics andpharmacodynamics.
Clin Neuropharma-col
. 1992;15(Suppl 1):324B.
For at opnå kategori 1-kredit,
læs artiklen, “Venlafaxine in the Treatment of Depression: Practical Considerations”. Udfyld
ansøgning om kreditering
og send den sammen med din 10 betaling til CME LLC. Du skal selv føre dine egne optegnelser over denne aktivitet. Kopier disse oplysninger og medtag dem i din fil om videreuddannelse med henblik på rapportering.
CME LLC er akkrediteret af Accreditation Council for Continuing Medical Education til at levere medicinsk videreuddannelse for læger. CME LLC udpeger denne artikel til op til en times kategori 1-kredit for Physician’s Recognition Award of the American Psychiatric Association, når den anvendes og udfyldes som designet.
CME LLC inviterer læger til at tage denne posttest for kategori 1-kredit.
1. Venlafaxin ville bedst passe ind i hvilken af følgende klasser af antidepressiva?
a. Selektive serotonin-genoptagelseshæmmere
b. Tricykliske antidepressiva
c. Selektive serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere
d. Monoaminoxidasehæmmere
2. Potentielt vigtige farmakologiske egenskaber ved venlafaxin omfatter:
a. Hurtig nedregulering af beta-adrenergisk forbundet cAMP
b. Lav proteinbinding
c. Kort halveringstid
d. Alle ovenstående
3. Alvorlige interaktioner kan forekomme, når venlafaxin anvendes samtidig med
a. Monoaminoxidasehæmmere
b. Lithium
c. Alkohol
d. Ingen af ovenstående
4. De mest almindelige bivirkninger ved venlafaxinbehandling er
a. Kvalme, søvnløshed og somnolens
b. Forstoppelse, sløret syn og mundtørhed
c. Seksuel dysfunktion og ortostase
d. Astheni, vandladningshyppighed og hypertension
5. Der er foreløbige data om anvendeligheden af venlafaxin i alle følgende depressive populationer undtagen:
a. Patienter med refraktær depression
b. Ambulante patienter med svær depression
c. Indlagte patienter med melankolisk depression
d. Indlagte patienter med atypisk depression