Resumé
Urea cyklus-relateret sygdom i form af hyperammonæmi bruges til at illustrere en sygdom i stofskiftet, specifikt relateret til en defekt i urinstofcyklusen. En mangel på et af enzymerne i urinstofcyklusen fører til en specifik sygdomstilstand, hvor ammoniak, som er et toksin, kan ophobes i blodet (hyperammonæmi). Når glutamin produceres i overskud i leveren, omdannes det til ammoniak af glutaminase. Leverens urinstofcyklus omdanner ammoniak til urinstof, der udskilles i urinen. De overordnede reaktioner i TCA-cyklus og urinstofcyklus kan sammenfattes:
Glutaminsyntase og glutaminase udnytter henholdsvis ammoniumion og producerer ammoniumion i deres reaktioner:
Transaminering er en proces, hvor aminogrupper fjernes fra aminosyrer og overføres til acceptorketo-syrer for at generere keto-syre-versionen af den oprindelige aminosyre.
Muskelceller kan bruge aminosyrer som energikilder, og leveren kan afgifte aminogrupperne (som ammoniumioner) via urinstofcyklusen. Alanin er en fremherskende aminosyre i de fleste proteiner. Den kan transporteres i blodbanen fra perifere væv til leveren, hvor den kan omdannes til glukose. Alanin transamineres til pyruvat, og glukose kan dannes fra pyruvat gennem glukoneogenese. Glukose kan derefter sendes til musklen (til energiudnyttelse) gennem blodbanen. Dette system, der relaterer muskel- og levermetabolisme, er kendt som alanincyklussen.
Transamidering er den katalytiske dannelse af en kovalent binding mellem en fri amingruppe og en gammacarboxamidgruppe. Transamidinaser katalyserer dannelsen af γ-glutamyl-ε-lysinbindinger, der er involveret i vævsheling. Transamidinaser er involveret i syntesen af aminosukkerstoffer (f.eks. glucosamin-6-fosfat). Disse enzymer er også involveret i glycosylphosphatidylinositols forankring af proteiner til cellemembraner.
Deamineringen af aminosyrer katalyseres af ammoniaklyaseenzymer. Eksempler er serindehydratase og threonindehydratase, der begge har pyridoxalphosphat som coenzym. Serindehydratase omdanner serin til pyruvat og ammoniak, og threonindehydratase omdanner threonin til α-ketobutyrat og ammoniak. Et andet medlem af denne gruppe af enzymer er histidase (histidin-ammoniaklyase), der fjerner aminogruppen fra histidin for at danne transurokansyre i lever og hud. Oxidativ deaminering sker i leveren ved glutamatdehydrogenase, hvor glutamat+vand+NAD+ danner α-ketglutarat+ammoniak+NADH+H+.
Aminosyrer kan oxideres af d-aminosyreoxidase, der findes i lever- og nyreperoxisomer. d-aminosyrer forekommer i kosten især i plantefødevarer, da planter ikke indeholder d-aminosyreoxidase. De katalytiske produkter er en iminosyre og H2O2. Mennesket har også enzymet aminosyreracemase, der interkonverterer d- og l-aminosyrer. Lever- og nyreperoxisomer indeholder små mængder l-aminosyreoxidase, som vil være nyttig, når der er et overskud af l-aminosyrer til proteinbiosynteser og til andre veje.
l-aminosyreracemase omdanner l-aminosyrer (de naturlige former i proteiner) til d-aminosyrer. Dette enzym er især vigtigt i hjernen, da d-serin er til stede i store mængder i corpus callosum og hippocampus.
l-Aminosyre-decarboxylase med pyridoxalphosphat som coenzym fjerner CO2 fra aminosyrer for at give de tilsvarende aminer. Aromatisk l-aminosyre-decarboxylase katalyserer decarboxyleringen af tryptofan, 5-hydroxytryptofan, l-dihydroxyphenylalanin, 3,4-dihydroxyphenylserin, tyrosin, phenylalanin og histidin.
Essentielle aminosyrer er dem, der mangler i kroppen, eller dem, der syntetiseres i et omfang, der er utilstrækkeligt til vækst og vedligeholdelse. De er som følger: methionin, tryptofan, lysin, phenylalanin, threonin, valin, leucin og isoleucin. Desuden er histidin og arginin essentielle for børn. De ikke-essentielle aminosyrer er følgende: glutamat, glutamin, aspartat, asparagin, alanin, cystein, tyrosin, prolin, serin og glycin (og ornithin). Methionin og tryptofan har en enkelt kodon, men de andre aminosyrer har to eller tre kodoner. De fleste proteiner begynder deres oversættelse med startkodonet AUG. AUG koder for methionin, som er den N-terminale aminosyre i alle eukaryote proteiner; det er dog muligt at fjerne den N-terminale methionin ved posttranslationel modifikation. Homocystein, som stammer fra S-adenosylmethionin, kan generere cystein. Taurin syntetiseres som følger: methionin → cystein → cysteinsulfinat → cysteinsulfinat → hypotaurin → taurin. Selv om taurin er en aminosyre, er den ikke inkorporeret i protein. Det er imidlertid et konjugat med galdesyrer og er aktivt som antioxidant, modulator af kalciumsignalering, stabilisator af membraner og apoptosehæmmer.
Glutathion (GSH) er et tripeptid (glutamylcysteinylglycin), men det syntetiseres uden mRNA. Med to GSH-molekyler kan cysteinerne oxideres til at danne et disulfid (-S-S-), og denne interkonversion (2GSH ←→ GSSG) udgør et kritisk redoxmiddel i cellen. Glutathion S-transferase-familien af enzymer beskytter cellerne mod skader fra xenobiotika og visse lægemidler ved at danne GSH, der opløser dem, herunder visse kræftfremkaldende stoffer, og muliggør deres udskillelse. GSH er involveret i γ-glutamylcyklusen, der forbedrer transporten af aminosyrer fra ydersiden af cellen til cellens indre. Det første trin i denne cyklus er overførsel af GSH’s γ-glutamylgruppe til en aminosyre, et peptid eller til vand ved hjælp af cellemembranens γ-glutamyltranspeptidase (γ-l-glutamylpeptid+aminosyre ←→ peptid+γ-l-glutamyl-aminosyre). Denne vej er en del af syntesen og nedbrydningen af GSH, der fungerer i forbindelse med afgiftning af lægemidler og xenobiotika. Leukotrien C4 (LTC4) indeholder GSH, og dette leukotrien har kontraktile aktiviteter på luftvejsvæv.
Tyrosin er forløberen for katekolaminer (epinephrin og noradrenalin) samt det vigtigste kropspigment, melanin. Tyrosin kan dannes fra phenylalanin af phenylalaninhydroxylase (PAH) i lever og nyre. Dette enzym fjerner eventuelt overskydende phenylalanin. Mutationer (der er mere end 400 kendte mutationer af det gen, der udtrykker PAH, hos børn) i genet for dette enzym fører til phenylketonuri. Katekolaminer syntetiseres i binyremarven: phenylalanin+PAH → tyrosin+tyrosinhydroxylase → DOPA+aromatisk l-aminosyre-decarboxylase → dopamin+dopamin β-hydroxylase → noradrenalin+S-adenosylmethionin (SAM, som methyldonor)+phenylethanolamin-N-methyltransferase (PNMT) → epinephrin. I en reaktion på stress produceres kortisol i binyrebarken. På vej ud i det almindelige kredsløb strømmer cortisol gennem binyremarven og inducerer der PNMT for at øge produktionen af katekolaminer, som også er forhøjet ved stress.
Tryptofan i pinealkirtlen er forløberen for neurotransmitterne serotonin (i dagslys) og melatonin (i mørke). N-Acetyltransferase omdanner serotonin til N-acetylserotonin, og hydroxyindol-O-methyltransferase omdanner N-acetylserotonin til melatonin. Pinealkirtlen spiller en rolle i forbindelse med søvn, lokomotorisk aktivitet og påvirker hypothalamus, biskjoldbruskkirtlen og bugspytkirtlen. Tryptofan omdannes til kinolinsyre gennem kyureninvejen, og kinolinsyre kan i små mængder omdannes til niacin, en forløber for nikotinamidnukleotidcoenzymer.
Arginin kan omdannes til kreatin. Nyrerne omdanner arginin til guanidoeddikesyre, som omdannes til kreatin i leveren. Det meste af kreatinen i kroppen findes i skeletmuskulaturen, hvor kreatinphosphat er en energireserve. Når energibehovet er højt (muskelkontraktion), omdanner kreatinphosphokinase med ADP kreatinphosphat til kreatin plus ATP. Kreatinphosphat omdannes spontant til kreatinin i musklerne, hvor det holdes på et konstant niveau. Kreatinin udskilles af nyrerne uden at blive reabsorberet, således at dets clearance i urinen giver et mål for nyrernes glomerulære filtration. Arginin er en forløber for nitrogenoxid (NO) i en reaktion, der katalyseres af nitrogenoxidsyntase (NOS). Der findes tre former for NOS, iNOS, Enos og nNOS. NO er et biologisk signal, der styrer blodtryk, neurotransmission, indlæring og hukommelse.
Histidin omdannes ved hjælp af histidin-decarboxylase til histamin. Gastrisk syreudskillelse stimuleres af histamin gennem histamin H2-receptorer. Mastceller frigiver histamin for at formidle det allergiske respons for at generere vasodilation og bronchokonstriktion gennem histamin H1-receptorer. Imidazolgruppen i histidin, der kan findes i protoneret eller uprotoneret form, er en bestanddel af de aktive steder i mange enzymer.
Glutamat genererer glutamin gennem glutamatdehydrogenasereaktionen. Det deltager også i mange transaminasereaktioner og er en bestanddel af glutathion. Glutamat danner også γ-aminobuttersyre (GABA), en vigtig hæmmende neurotransmitter i hjernen. Ved hjælp af glutamatdehydrogenase og glutamattransaminase omdannes glutamat til α-ketoglutarat, der kan være en forløber for prolin samt ornithin eller kan indgå i TCA-cyklusen til produktion af energi.
Serin kan give anledning til glycin gennem serinhydroxymethyltransferasereaktionen, der udnytter tetrahydrofolatcoenzym.
Aminosyrer kan, når deres koncentrationer overstiger kravene til proteinsyntese, metaboliseres til forbindelser, der kan indgå i TCA-cyklusen til produktion af ATP. Aminosyrer, der indgår i TCA-cyklusen, er ketogene eller glukogene, idet førstnævnte kan omdannes til fedtsyrer, og sidstnævnte kan omdannes til glukose. Forgrenede aminosyrer kataboliseres ikke af leveren, men snarere af muskler, fedtvæv, nyrer og hjerne. De omdannes til de tilsvarende keto-syrer ved hjælp af aminotransferase af forgrenede aminosyrer. Forgrenet α-ketosyre-dehydrogenase omdanner keto-syrerne til CoA-derivater. Hvis dette enzym ikke fungerer på grund af mutation af dets gen, ophobes forgrenede aminosyrer i blodet og urinen og giver “ahornsirupssygdom”
.