CLINICAL PHARMACACOLOGY
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) absorberes hurtigt efter oral indgivelse. Det findes i blodet som ubundne, proteinbundne og metaboliserede former. Ti til tyve procent af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) metaboliseres, primært i leveren; resten udskilles uændret i urinen. De vigtigste metabolitter af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) er 1- og 3-oxiderne og 3′- og 4′-hydroxyderivaterne. Den frie form anses for at være den terapeutisk aktive form. Ca. 44 % af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) er bundet til plasmaproteiner.
Medie peak plasmakoncentrationer på ca. 1 mcg/mL forekommer 1 til 4 timer efter oral indgivelse af en enkelt dosis på 100 mg. En enkelt 200 mg-dosis vil resultere i serumkoncentrationer, der er ca. dobbelt så høje. Halveringstiden for trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) varierer fra 8 til 10 timer. Patienter med stærkt nedsat nyrefunktion udviser dog en forøgelse af halveringstiden for trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) , hvilket kræver enten justering af doseringsregimet eller at lægemidlet ikke anvendes til sådanne patienter (se DOSERING OG ADMINISTRATION). I løbet af en 13 ugers undersøgelse af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet), der blev administreret i en daglig dosis på 200 mg (50 mg q.i.d.), var den gennemsnitlige mindste steady-state koncentration af lægemidlet 1,1 mcg/mL. Steady-state-koncentrationer blev opnået inden for 2 til 3 dage efter kronisk administration og blev opretholdt i hele forsøgsperioden.
Udskillelsen af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) sker primært via nyrerne gennem glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Urinkoncentrationerne af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) er betydeligt højere end koncentrationerne i blodet.
Efter en enkelt oral dosis på 100 mg varierede urinkoncentrationerne af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) fra 30 til 160 mcg/mL i 0- til 4-timersperioden og faldt til ca. 18 til 91 mcg/mL i 8- til 24-timersperioden. En oral enkeltdosis på 200 mg vil resultere i trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) urinniveauer, der er ca. dobbelt så høje. Efter oral indgift udskilles 50 til 60 % af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) i urinen inden for 24 timer, hvoraf ca. 80 % er umetaboliseret trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) .
Da den normale vaginale og fækale flora er kilden til de fleste patogener, der forårsager urinvejsinfektioner, er det relevant at overveje distributionen af trimethoprim til disse steder. Koncentrationerne af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) i vaginale sekreter er konsekvent større end dem, der samtidig findes i serum, og er typisk 1,6 gange højere end koncentrationerne i samtidig udtagne serumprøver. Der udskilles tilstrækkeligt med trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) i fæces til markant at reducere eller fjerne trimethoprim-modtagelige organismer fra den fækale flora.
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) passerer også placentabarrieren og udskilles i modermælk.
Mikrobiologi
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) blokerer produktionen af tetrahydrofolsyre fra dihydrofolsyre ved at binde sig til og reversibelt hæmme det nødvendige enzym, dihydrofolatreduktase. Denne binding er meget stærkere for det bakterielle enzym end for det tilsvarende pattedyrenzym. Således griber trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) selektivt ind i bakteriel biosyntese af nukleinsyrer og proteiner.
In vitroserielle fortyndingsforsøg har vist, at spektret af antibakteriel aktivitet af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) omfatter de almindelige urinvejspatogener med undtagelse af Pseudomonas aeruginosa.
De dominerende ikke-Entero-bacteriaceae-fækale organismer, Bacteroides spp. og Lactobacillusspp, er ikke modtagelige over for trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) koncentrationer, der opnås med den anbefalede dosis.
Trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) har vist sig at være aktivt mod de fleste stammer af følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER OG ANVENDELSE.
Aerobiske gram-positive mikroorganismer
Staphylococcus-arter (koagulase-negative stammer, herunder S. saprophyticus)
Aerobiske gram-negative mikroorganismer
Enterobacter-arter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metoder til undersøgelse af modtagelighed
Dilutionsteknikker
Der anvendes kvantitative metoder til bestemmelse af antimikrobielle minimale hæmmende koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. MIC’erne bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret procedure. Standardiserede procedurer er baseret på en fortyndingsmetode1 (bouillon eller agar) eller tilsvarende med standardiserede inokulumkoncentrationer og standardiserede koncentrationer af trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) pulver). MIC-værdierne skal fortolkes i henhold til følgende kriterier:
Til testning af Enterobacteri-aceae og Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Interpretation |
| ≤ 8 | Sårbar (S) |
| ≥ 16 | Resistent (R) |
En rapport med “Modtagelig” angiver, at patogenet sandsynligvis vil blive hæmmet, hvis det antimikrobielle stof i blodet når op på de koncentrationer, der normalt kan opnås. En rapport med “Intermediate” angiver, at resultatet bør betragtes som tvetydigt, og at testen bør gentages, hvis mikroorganismen ikke er fuldt ud modtagelig over for alternative, klinisk anvendelige lægemidler. Denne kategori indebærer mulig klinisk anvendelighed på steder i kroppen, hvor stoffet er fysiologisk koncentreret, eller i situationer, hvor der kan anvendes høje doser af stoffet. Denne kategori giver også en stødpudezone, som forhindrer, at små ukontrollerede tekniske faktorer forårsager store fortolkningsmæssige uoverensstemmelser. En rapport med “Resistent” angiver, at patogenet sandsynligvis ikke vil blive hæmmet, hvis det antimikrobielle stof i blodet når op på de koncentrationer, der normalt kan opnås; der bør vælges en anden behandling. Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver brug af laboratoriekontrolmikroorganismer til kontrol af de tekniske aspekter af laboratorieprocedurerne. Standardiseret trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) et pulver bør give følgende MIC-værdier:
| Mikroorganisme | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aVærst mediumafhængig. | |
Diffusionsteknikker
Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare estimater af bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. En sådan standardiseret procedure2 kræver anvendelse af standardiserede inokulumkoncentrationer. Denne procedure anvender papirskiver imprægneret med 5 mcg trimethoprim til at teste mikroorganismers modtagelighed over for trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) .
Rapporter fra laboratoriet, der giver resultater af standardfølsomhedstesten med en enkelt skive med en 5 mcg trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) skive, skal fortolkes i henhold til følgende kriterier:
Til testning af Enterobacteri-aceae og Staphylococcus spp.:
| Zonediameter (mm) | Interpretation |
| ≥ 16 | Sårbar (S) |
| 11-15 | Intermediate (I) |
| ≤ 10 | Resistent (R) |
Interpretationen skal være som anført ovenfor for resultater, der anvender fortyndingsteknikker. Fortolkningen indebærer korrelation af den diameter, der opnås ved disketesten, med MIC for trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) .
Som ved standardiserede fortyndingsteknikker kræver diffusionsmetoder brug af laboratoriekontrolmikroorganismer, der anvendes til kontrol af de tekniske aspekter af laboratorieprocedurerne. Ved diffusionsteknikken skal 5 mcg trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) diskb give følgende zonediametre i disse laboratorietest-kvalitetskontrolstammer.
| Mikroorganisme | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Mikroorganisme | Zonediameter (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar bør kontrolleres for overdrevent højt indhold af thymidin. For at afgøre, om Mueller-Hinton-mediet har tilstrækkeligt lave niveauer af thymidin og thymin, kan en Enterococcus faecalis (ATCC 29212 eller ATCC 33186) testes med trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) /sulfamethoxazolskiver. En hæmningszone ≥ 20 mm, der stort set er fri for fine kolonier, indikerer et tilstrækkeligt lavt niveau af thymidin og thymin.
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Metoder til fortynding af antimikrobielle modtagelighedstests for bakterier, der vokser aerobt. 3rd ed.; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Sjette udgave. Godkendt standard NCCLS-dokument M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, januar 1997.