Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: Definitioner og behandling

Behandlingsvarigheden for SAB bør afhænge af, om infektionen er kompliceret eller ej, som defineret ved følgende uafhængige prædiktorer: et positivt resultat af opfølgende bloddyrkning ved 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), samfundserhvervet infektion (OR, 3,1; P=.002), vedvarende feber efter 72 h (OR, 2,23; P<.001) og hudlæsioner, der tyder på akut systemisk infektion (OR, 2,04; P<.001) . Hudlæsioner er dog sjældne og forekommer kun hos ∼7% af patienterne. Den anbefalede behandlingsvarighed for kompliceret SAB er 4-6 uger .

Ukompliceret bakteriæmi er blevet defineret af Fowler et al. som tilfælde, der opfylder alle følgende kriterier: kateterassocieret infektion og fjernelse af kateteret, negativt resultat af opfølgende bloddyrkning, deferescens inden for 72 timer, normale fund på transesophagealt ekkokardiogram, intet protesemateriale i leddene eller intravaskulært rum og ingen symptomer, der tyder på metastatisk infektion. En 2-ugers behandlingstid for ukompliceret bakteriæmi kan være tilstrækkelig til at opnå klinisk helbredelse . Der er imidlertid data fra en undersøgelse af hensigtsmæssigheden af 2-ugers behandling af kateterrelateret SAB, der tyder på, at selv patienter med ukompliceret bakteriæmi har større sandsynlighed for at blive helbredt, når de får >2 ugers behandling, sammenlignet med patienter, der får <2 uger, selv om antallet af patienter, der fik <2 ugers behandling, var lille . Den tilsyneladende manglende effektivitet af 2-ugers terapi kan skyldes, at lægerne ikke har formået at kategorisere patienternes risici præcist, eller skyldes, at ovennævnte kriterier ikke er i stand til præcist at identificere egnede patienter. For eksempel har man fundet, at patienter med central venekateter-associeret SAB har en 71 % forekomst af trombose (sikker eller mulig) . Denne yderligere faktor kan være med til at forklare, hvorfor det er nødvendigt med en behandling i >2 uger for at fjerne disse infektioner. Hvorvidt antikoagulation vil hjælpe i behandlingen af inficerede venøse tromber er et spørgsmål, der skal udforskes yderligere.

Case Study

Det følgende casestudie fremhæver behovet for langvarig behandling af patienter med risikofaktorer for komplikationer i forbindelse med SAB og behovet for tæt overvågning, herunder en løbende indsats for at identificere potentielle komplikationer i form af dybtliggende metastatiske infektioner. En 44-årig mandlig injektionsnarkoman blev indlagt på hospitalet med feber og rygsmerter og påbegyndte vancomycinbehandling (1 g administreret intravenøst hver 12. time); den gennemsnitlige gennemgående serumkoncentration var 15 µg/mL.

Alle 3 blodkulturer var positive for methicillinresistent S. aureus (MRSA), og transthorakal ekkokardiografi og spinal MRI påviste ingen relevante abnormaliteter. Feberen var vedvarende i den første uge, og 1 af 3 opfølgende blodkulturer var positiv for MRSA.

Patienten blev udskrevet fra hospitalet efter et komplet 6-ugers vancomycinbehandlingskursus, men vendte tilbage 2 uger senere med åndenød og rygsmerter. Han var febril, med en ny systolisk mislyd, og yderligere 3 blodkulturer var positive for MRSA. Et transøsofagealt ekkokardiogram afslørede en stor mitralklapvegetation samt både en betydelig mitralinsufficiens og en perivalvulær absces. Rygmarvs-MRI viste nederste lumbale og øverste sakral osteomyelitis og en psoasabsces. Patienten gennemgik en mitralklap-reparation og debridering og drænage af psoasabscessen. Vancomycin-MIC blev bestemt til at være 1 µg/mL; patienten genoptog derfor vancomycinbehandlingen (1 g intravenøst hver 12. time i 6 uger); som tidligere var den gennemsnitlige serumkoncentration 15 µg/mL. Patienten blev derefter ikke længere fulgt op.

Antimikrobielle behandlingsmuligheder for SAB

Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) forstår og anerkender, at SAB er en enestående virulent infektion, hvis udfald ikke afhænger af tilstedeværelsen eller fraværet af en definerbar oprindelse. Derimod anerkender Det Europæiske Lægemiddelagentur i øjeblikket ikke bakteriæmi forårsaget af et hvilket som helst patogen som en særskilt “indikation” for godkendelse af nye antibiotika, når der ikke findes et kendt eller formodet underliggende infektionssted. Ligeledes er retningslinjerne for behandling af bakteriæmi primært baseret på specifikke steder for associerede infektioner, såsom IE og kateterrelaterede infektioner . Valget af antimikrobielle midler til SAB sker typisk på grundlag af en kombination af antibiotikafølsomhed, lokale begrænsninger i formularer, klinisk erfaring og ofte mindre stringente kliniske forsøgsdata. Det Europæiske Lægemiddelagentur har for nylig taget et skridt i retning af anerkendelse af SAB som en indikation med godkendelsen af daptomycin til behandling af SAB, når det er forbundet med komplicerede hud- og blødtvævsinfektioner eller med højresidig IE.

Methicillin-susceptible S. aureus (MSSA) Bacteremia

Vælgelse og succes af et antimikrobielt regime til behandling af SAB har i høj grad været afhængig af patogenets modtagelighed for methicillin. Antibiotika, der kan anvendes til behandling af MSSA-bakteriæmi, omfatter de penicillinase-resistente semisyntetiske penicilliner, såsom flucloxacillin (0.25-2 g intravenøst hver 6. time eller ved kontinuerlig infusion); 1. generations cefalosporiner, f.eks. cefazolin (2 g intravenøst hver 8. time eller ved kontinuerlig infusion); og det cykliske lipopeptid daptomycin (6 mg/kg intravenøst en gang hver 24. time; indiceret til SAB i forbindelse med komplicerede hud- og bløddelsinfektioner eller med kendt eller formodet højresidig IE) . Effektiviteten af daptomycin til behandling af SAB og IE blev undersøgt i, så vidt vides, det første randomiserede endokarditisforsøg, der blev gennemført i >20 år. Daptomycin viste sig at have samme effektivitet som standardbehandling til behandling af både MSSA- og MRSA-bakteriæmi og højresidig IE .

Kontinuerlig infusion af flucloxacillin blev evalueret hos 20 patienter med MSSA-bakteriæmi, og der blev opnået en klinisk og mikrobiologisk helbredelse for 82 % . I en anden mindre undersøgelse viste flucloxacillin en klinisk succesrate på ⩾89 % ved behandling af andre alvorlige infektioner forårsaget af methicillinkanalisérbare grampositive organismer, der er modtagelige for methicillin . Den kliniske fordel ved at anvende penicilliner i kombination med aminoglykosider til behandling af stafylokokinfektioner er endnu ikke blevet påvist. Specifikt viste tilføjelse af gentamicin til nafcillin til behandling af S. aureus endokarditis ingen mærkbar effekt på morbiditet og dødelighed og var forbundet med øget nefrotoksicitet .

Vancomycin er et glycopeptidantibiotikum, der anvendes i vid udstrækning til behandling af methicillinresistente stafylokokinfektioner og ampicillinresistente enterokokinfektioner . Det er dog ikke den mest effektive behandling af MSSA-infektioner , og det anbefales heller ikke til dette. Stryjewski et al. evaluerede prospektivt de kliniske resultater for 123 patienter, der modtog hæmodialyse, og som havde MSSA-bakteriæmi, der blev behandlet med vancomycin eller cefazolin . Behandlingssvigt, defineret som død eller tilbagevendende infektion, blev bestemt 12 uger efter de første positive resultater af bloddyrkning, og der blev anvendt en multivariat analyse for at justere for confoundere. Behandlingssvigt forekom hyppigere blandt patienter, der fik vancomycin, end blandt dem, der fik cefazolin (31,2 % vs. 13,0 %; P = 0,02). Faktorer, der var uafhængigt forbundet med behandlingssvigt i den multivariate analyse, omfattede vancomycinbrug (OR, 3,53; 95 % CI, 1,15-13,45) og fastholdelse af hæmodialyseadgangen (OR, 4,99; 95 % CI, 1,89-13,76). Forfatterne konkluderede, at i mangel af patientspecifikke omstændigheder (f.eks. allergi over for β-lactamer) bør vancomycin ikke fortsættes ud over empirisk behandling til patienter, der modtager hæmodialyse, og som får MSSA-bakteriæmi. Bekræftelse af disse resultater blev offentliggjort af Chang et al. . Resultaterne af en stor, prospektiv observationsundersøgelse viste, at patienter med MSSA-bakteriæmi, der modtog vancomycinbehandling, havde en højere procentdel af tilbagefald og mikrobiologisk svigt end de patienter, der modtog nafcillinbehandling .

MRSA-bakteriæmi

Daptomycin, vancomycin, teicoplanin, linezolid, trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) og quinupristin-dalfopristin er alle potentielle muligheder til behandling af MRSA-bakteriæmi. Daptomycin har vist sig at være effektivt til behandling af MRSA-bakteriæmi i et klinisk forsøg . I en åben undersøgelse rapporteret af Fowler et al. blev 124 patienter med SAB med eller uden IE tilfældigt tildelt daptomycin (6 mg/kg intravenøst hver 24. time) og 122 tilfældigt tildelt standardbehandling – dvs. initial lavdosis gentamicin i 4 dage (1 mg/kg hver 8. time) plus 10-42 dage med enten et antistaphylocokalpenicillin (2 g hver 4. time) ved MSSA-infektion eller vancomycin (1 g hver 12. time med passende justering) ved MRSA-infektion. Det primære effektmål var behandlingssucces 42 dage efter behandlingens afslutning . I den modificerede intention-to-treat-analyse blev der opnået behandlingssucces for 53 (44,2 %) af 120 patienter, der modtog daptomycin, sammenlignet med 48 (41,7 %) af 115 patienter, der modtog standardbehandling (absolut forskel, 2,4 %; 95 % CI, -10,2 % til 15,1 %). Disse resultater opfyldte de forudspecificerede kriterier for påvisning af daptomycin’s ikkeunderlegenhed. De tilsvarende beskedne satser for klinisk succes i begge behandlingsarme afspejler, i det mindste delvist, den strenge definition af behandlingssucces, der blev anvendt i undersøgelsen; i mange tilfælde mislykkedes behandlingen af andre årsager end effektivitet (f.eks. manglende blodkulturedata). Med hensyn til de forskellige årsager til behandlingssvigt var der ingen statistisk signifikante forskelle i forekomsten af disse årsager mellem behandlingsarmene. Fejlslag som følge af vedvarende eller tilbagevendende S. aureus-infektion optrådte dog hyppigere blandt patienter, der modtog daptomycinbehandling, end blandt patienter, der modtog standardbehandling (15,8 % vs. 9,6 % ; P = 0,17); mange af de patienter, der oplevede behandlingssvigt, havde dybtliggende infektioner og modtog ikke den nødvendige kirurgiske intervention . Desuden forekom fiasko i forbindelse med behandlingsbegrænsende bivirkninger hyppigere blandt patienter, der modtog standardbehandling, end blandt patienter, der modtog behandling med daptomycin (14,8 % vs. 6,7 % ; P = 0,06) . Succesraten for daptomycinbehandling var større end for standardbehandling blandt patienter inficeret med MRSA (44,4 % for daptomycin vs. 31,8 % for standardbehandling; P=.28) og svarede til dem for standardbehandling blandt patienter inficeret med MSSA (44,6 % for daptomycin vs. 48,6 % for standardbehandling; P=.74)

I mangel af bedre alternativer har glykopeptider i mange år været hovedhjørnestenen i behandlingen af MRSA-bakteriæmi. For nylig er der fremkommet data, som har givet næring til bekymringer med hensyn til deres effektivitetsprofiler . For eksempel var behandling med vancomycin i en prospektiv undersøgelse af 309 tilfælde af SAB signifikant forbundet med tilbagefald (OR, 4,1; 95% CI, 1,5-11,6; P=.008) . Nogle af de forklaringer, der blev givet på de dårlige resultater af vancomycinbehandling, omfattede utilstrækkelig dosering , dårlig vævsindtrængning , langsom bakteriedræbende aktivitet , og stammer med nedsat modtagelighed for lægemidlet – dvs. vancomycin-intermediate S. aureus , heteroresistent vancomycin-intermediate S. aureus , og vancomycin-resistent S. aureus . Indflydelsen af vancomycin-MIC’er på behandlingsresultaterne er blevet påvist i flere undersøgelser . Moise-Broder et al. evaluerede f.eks. MRSA-isolater fra 87 patienter, der blev behandlet med vancomycin, og på trods af at organismerne viste sig at være modtagelige for vancomycin, var der en signifikant sammenhæng mellem stigende vancomycin-MICs og mislykket vancomycinbehandling. I en prospektiv kohorteundersøgelse med 95 patienter, der var inficeret med MRSA, var patienter med en vancomycin-MIC på 2 µg/mL desuden mindre lydhøre over for vancomycinbehandling end patienter med MIC ⩽1 µg/mL (procentdel med respons, 62 % vs. 85 %; P=.02), på trods af, at der blev nået mål-trugniveauer på 15-20 µg/mL .

Det nyere glycopeptid teicoplanin har vist klinisk effektivitet svarende til vancomycin i behandlingen af MRSA-infektioner, herunder bakteriæmi, men viste bedre tolerabilitet i små undersøgelser . Som med vancomycin har der været en tendens til brug af højere doser af teicoplanin, og flere undersøgelser har vist, at der kan være behov for højere doser end de anbefalede for at opnå kravene til prædosekoncentration (>20 µg/mL) til effektiv behandling af septisk arthritis, S. aureus IE og andre dybtliggende infektioner . Desværre er der ikke blevet foretaget nogen prospektive, signifikant powered, randomiserede forsøg med teicoplanin.

Den effektive virkning af linezolid til behandling af MRSA-bakteriæmi er ikke blevet fastslået til dato. Talrige rapporter dokumenterer, at behandlingen med linezolid er mislykket blandt patienter med MRSA-bakteriæmi og IE . I en systematisk gennemgang af den aktuelle dokumentation fra caserapporter om virkningen af linezolid til behandling af IE påviste Falagas et al. en helbredelsesrate på 63,6 % (21 ud af 33 patienter). Dette er noget højere end de succesrater, der er rapporteret for det åbne, ikke-sammenlignende, ikke-randomiserede, compassionate-use-program for linezolid, hvor de kliniske helbredelsesrater var 38,7 % (12 ud af 31 patienter) for MRSA-bakteriæmi og 37,5 % (3 ud af 8 patienter) for IE . Den 16. marts 2007 udsendte FDA en advarsel om brugen af linezolid til behandling af intravaskulære kateterrelaterede blodstrømsinfektioner, herunder infektioner på kateterstedet, som reaktion på resultaterne af et klinisk fase III-forsøg, hvor 84-dages-dødeligheden for linezolidbehandlingsgruppen var højere end for sammenligningsgruppen (21,5 % vs. 16,0 %) på trods af en tilsvarende høj mikrobiologisk udryddelsesrate . Behandlingssvigt syntes at være forbundet med tilstedeværelsen af blandet gram-positiv og gram-negativ bakteriæmi. Endelig har man fundet, at bivirkninger, såsom trombocytopeni, anæmi og kvalme, var mere almindelige ved langvarig behandling – dvs. behandling i >14 dage .

Der er minimale data til støtte for brugen af quinupristin-dalfopristin til behandling af MRSA-bakteriæmi og IE. I en undersøgelse, hvor patienter, der havde oplevet svigt af tidligere antimikrobiel behandling, efterfølgende blev behandlet med quinupristin-dalfopristin, var den kliniske succesrate blandt patienter med IE 54,5 % (6 ud af 11 patienter) for den fuldt behandlede gruppe og 0 % for den klinisk og bakteriologisk evaluerbare gruppe . Blandt patienter med bakteriæmi var de kliniske succesrater 69,8 % (30 ud af 43 patienter) for den albehandlede gruppe og 55,8 % (24 ud af 43 patienter) for den klinisk og bakteriologisk evaluerbare gruppe. I undersøgelsen havde 29 % af patienterne behandlingsrelaterede bivirkninger, og 21,5 % af patienterne afbrød behandlingen i utide på grund af en behandlingsrelateret bivirkning .

TMP-SMX blev tidligere vist at være ringere end vancomycin til behandling af stafylokokinfektioner, herunder bakteriæmi, blandt injektionsnarkomaner i et randomiseret, dobbeltblindet, sammenlignende forsøg (kliniske succesrater, 86 % for TMP-SMX og 98 % for vancomycin) . Da alle patienter med MRSA blev helbredt, og alle behandlingssvigt opstod blandt patienter, der var inficeret med MSSA, kan TMP-SMX imidlertid betragtes som en alternativ behandling til vancomycin ved MRSA-infektion .

Konklusioner

SAB er fortsat et betydeligt problem i sundhedsvæsenet. Risikoen for patienter med SAB for at udvikle metastatiske infektioner, der udgør komplikationer, er blevet gradueret af Fowler et al. , ved hjælp af en risikoscoreanalyse. Risikofaktorer fra scoringssystemet er blevet indarbejdet i en definition af kompliceret SAB, hvilket effektivt placerer mange patienter i denne kategori, selv i mangel af et identificeret metastatisk infektionsfokus. Differentiering mellem kompliceret og ukompliceret bakteriæmi på denne måde er nyttig til identifikation af patienter, der kræver langvarig antibiotikabehandling .

De vigtigste behandlingsmuligheder for MSSA-bakteriæmi er de semisyntetiske penicilliner, cefalosporiner og, for nylig, det cykliske lipopeptid daptomycin. De nuværende behandlingsmuligheder for MRSA-bakteriæmi omfatter vancomycin, teicoplanin, linezolid, TMP-SMX, quinupristin-dalfopristin og daptomycin. Daptomycin har vist sig at være effektivt mod både MSSA- og MRSA-infektioner og er derfor en attraktiv mulighed for empirisk behandling af mistænkt S. aureus-infektion . Det er vigtigt at genoverveje det evidensgrundlag, der understøtter de eksisterende og undertiden længe etablerede behandlinger, i sammenhæng med data fra kliniske forsøg med nye lægemidler, når de kommer ind på det antimikrobielle marked. På denne måde kan behandlingsstandarden fremmes gennem en objektiv vurdering af både kliniske data og den aktuelle sygdomsepidemiologi.

Anerkendelser

Support til dette tillæg blev ydet af Chameleon Communications International med sponsorat af Novartis Pharma AG.

Sponsorering af tillægget. Denne artikel blev offentliggjort som en del af et supplement med titlen “Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections”, sponsoreret af et medicinsk tilskud fra Novartis, og er afledt af en session med titlen “A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections”, der blev afholdt på 9th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections (med økonomisk støtte fra Astellas, Medtronic, Novartis og Wyeth), og som blev organiseret af ISC Working Group on Infective Endocarditis and Bloodstream Infections.

Potentielle interessekonflikter. G.R.C. har modtaget forskningsstøtte fra Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance og United Therapeutics.