Opdagelse og bosættelse
De europæiske opdagelsesrejsende fik kendskab til Argentinas vigtigste atlantiske omrids i begyndelsen af det 16. århundrede. Río de la Plata-mundingen blev opdaget år før Ferdinand Magellan krydsede Magellanstrædet i 1520, selv om historikerne er uenige om, hvorvidt mundingen først blev nået af Amerigo Vespucci i 1501-02 eller af Juan Díaz de Solís på hans skæbnesvangre rejse i 1516. Solís og et lille hold sejlede op ad Plata, som han kaldte Mar Dulce (“ferskvandshavet”), og gik i land. Solís og de fleste af hans tilhængere blev overfaldet af indianere og blev dræbt, og flere af dem forsvandt. De overlevende fra ekspeditionen vendte tilbage til Spanien.
Río de la Plata blev ikke udforsket igen, før Magellan ankom i 1520 og Sebastian Cabot i 1526. Cabot opdagede Paraná- og Paraguay-floderne og etablerede fortet Sancti Spíritus (den første spanske bosættelse i Plata-bækkenet). Han sendte også rapporter hjem om tilstedeværelsen af sølv.
I 1528 mødte Cabot en anden ekspedition fra Spanien under Diego García, der var kommandør på et skib fra Solís-ekspeditionen. Både Cabot og García havde planlagt at sejle til Molukkerne, men ændrede deres kurs, påvirket af ophidsede fortællinger om en “fortryllet Cæsarernes by” (en variant af Eldorado-legenden), som senere ansporede til mange udforskninger og erobringer i Argentina. Mens Cabot forberedte sig på at lede efter den sagnomspundne by, udslettede et overraskelsesangreb fra indianerne i september 1529 hans base i Sancti Spíritus.
Inspireret af erobringen af Peru og truslen fra Portugals voksende magt i Brasilien sendte Spanien i 1535 en ekspedition under Pedro de Mendoza (udstyret på egen regning) for at bosætte landet. Mendoza havde i første omgang succes med at grundlægge Santa María del Buen Aire, eller Buenos Aires (1536), men manglen på mad blev fatal. Mendoza, der blev afskrækket af indianerangreb og var dødeligt syg, sejlede til Spanien i 1537; han døde undervejs.
Samme år trængte en gruppe fra Buenos Aires under Juan de Ayolas og Domingo Martínez de Irala, løjtnanter for Mendoza, tusind miles op ad Plata- og Paraguayfloderne. Ayolas gik tabt på en opdagelsesrejse, men Irala grundlagde Asunción (nu i Paraguay) blandt Guaraní-folket, et stort set fastboende landbrugsfolk. I 1541 forlod de få tilbageværende indbyggere Buenos Aires og flyttede til Asunción, som var den første permanente bosættelse i dette område. I det næste halve århundrede spillede Asunción en vigtig rolle i erobringen og bosættelsen af det nordlige Argentina. Den største del af Argentinas befolkning var koncentreret der indtil slutningen af det 18. århundrede. Buenos Aires, der blev genetableret i 1580 af Juan de Garay med bosættere fra Asunción, var stort set isoleret fra dette nordlige område. Det nordlige Argentina samt Buenos Aires blev hovedsageligt bebygget af overløb fra de tilstødende spanske kolonier i Chile, Peru og Paraguay (Asunción). Der var kun få direkte indvandrere fra Spanien, sandsynligvis fordi området ikke havde samme tiltrækningskraft som Mexico, Peru og de andre spanske kolonier – rige miner, et stort udbud af lettilgængelig indiansk arbejdskraft, tilgængelighed og privilegium for direkte handel med Spanien. Ikke desto mindre udviklede der sig i de tidlige samfund et simpelt, men livskraftigt samfund på grundlag af indiansk arbejdskraft og de heste, kvæg og får, som spanierne importerede, samt indfødte produkter som majs (majs) og kartofler. Nogle af indianerne arbejdede som næsten livegne, og de tætbefolkede missioner (reducciones), der blev oprettet af den romersk-katolske kirke, spillede en bemærkelsesværdig rolle i koloniseringsprocessen. Europæiske mænd tog ofte indianerkoner, fordi der var få spanske kvinder blandt bosætterne.