Bivirkninger
Erfaringer fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, kan bivirkningsfrekvenser observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med frekvenser i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de frekvenser, der observeres i klinisk praksis.
Sikkerhedsdataene beskrevet nedenfor er baseret på 5 sammenlagte, randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede fase 3-forsøg hos patienter med RA, PsA og AS (forsøg RA-1, RA-2, RA-3, PsA og AS).Disse 5 forsøg omfattede 639 kontrolbehandlede patienter og 1659 SIMPONI-behandlede patienter, herunder 1089 med RA, 292 med PsA og 278 med AS. Sikkerhedsdataene for 1233 SIMPONI-behandlede patienter med colitis ulcerosa fra 3 sammenlagte, randomiserede, dobbeltblindede, kontrollerede fase 2/3-forsøg er også beskrevet nedenfor (forsøg UC-1, UC-2 og UC-3) . Andelen af patienter, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger i de kontrollerede fase 3-forsøg indtil uge 16 i RA, PsA og AS var 2 % for SIMPONI-behandlede patienter og 3 % for placebo-behandlede patienter. De hyppigste bivirkninger, der førte til seponering af SIMPONI i de kontrollerede fase 3-forsøg med RA,PsA og AS indtil uge 16, var sepsis (0,2 %), forhøjet alaninaminotransferase (0,2 %) og forhøjet aspartataminotransferase (0,2 %). De hyppigste bivirkninger, der førte til ophør frem til uge 60 iUC-forsøgene hos patienter, der fik SIMPONI-induktion og 100 mg under vedligeholdelse, sammenlignet med patienter, der fik SIMPONI-induktion og placebod under vedligeholdelse, var henholdsvis tuberkulose (0,3 % vs. 0,6 %) og anæmi (0,3 % vs. 0 %).
De mest alvorlige bivirkninger var:
- Sværlige infektioner
- Maligniteter
Infektion i de øvre luftveje og nasopharyngitisvar de mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret i de kombinerede fase 3-forsøg med RA, PsA og AS frem til uge 16, og de forekom hos henholdsvis 7 % og 6 % af de SIMPONI-behandlede patienter sammenlignet med henholdsvis 6 % og 5 % af de kontrolbehandlede patienter.
Infektioner
I kontrollerede fase 3-forsøg indtil uge 16 med RA, PsA og AS blev infektioner observeret hos 28 % af de SIMPONI-behandlede patienter sammenlignet med25 % af de kontrolbehandlede patienter. For alvorlige infektioner, se afsnittet Advarsler og forholdsregler . I det kontrollerede fase 2/3-forsøg med SIMPONI-induktion til og med uge 6 i UC var infektionsraten ens hos SIMPONI 200/100 mg-behandlede patienter ogplacebo-behandlede patienter, eller ca. 12 %. Gennem uge 60 var forekomsten pr. patientår af infektioner ens hos patienter, der fik SIMPONI-induktion og 100 mg under vedligeholdelse, sammenlignet med patienter, der fikSIMPONI-induktion og placebo under vedligeholdelsesdelen af UC-forsøget.
Demyeliniserende lidelser
I det kontrollerede fase 2/3-forsøg med SIMPONI-induktion gennem uge 6 blev der ikke observeret nogen tilfælde af demyelinisering hos SIMPONI 200/100 mg-behandlede patienter eller placebo-behandlede patienter. Gennem uge 60 var der ingen tilfælde af demyelinisering i SIMPONI 100-mg-gruppen under vedligeholdelse. Der blev observeret ét tilfælde af CNS-demyelinisering i placebo-vedligeholdelsesgruppen hos en patient, der fik SIMPONI 400/200 mg under induktion.
Leverenzymforhøjelser
Der har været rapporteret om alvorlige leverreaktioner, herunder akut leversvigt, hos patienter, der fik TNF-blokkere. I kontrolleredeFase 3 forsøg med SIMPONI hos patienter med RA, PsA og AS til og med uge 16 forekom ALT-forhøjelser ≥ 5 x ULN hos 0,2 % af de kontrolbehandlede patienter og0,7 % af de SIMPONI-behandlede patienter og ALT-forhøjelser ≥ 3 x ULN hos2 % af de kontrolbehandlede patienter og 2 % af de SIMPONI-behandlede patienter. Da mange af patienterne i fase 3-forsøgene for RA, PsA og AS også tog medicin, der forårsager leverenzymforhøjelser (f.eks, NSAID’er, MTX), er sammenhængen mellem SIMPONI og leverenzymforhøjelser ikke klar.
I fase 2/3 UC-forsøg var forekomsten af ALT-forhøjelser≥ 5 x ULN ens hos SIMPONI-behandlede patienter og placebo-behandlede patienter, eller ca. 1 %, med en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på henholdsvis 46 uger og 18 uger. ALT-forhøjelser ≥ 3 x ULN forekom hos 2,0 % af SIMPONI-behandlede patienter sammenlignet med 1,5 % af placebo-behandlede patienter med en gennemsnitlig varighed af opfølgningen på henholdsvis 46 uger og 18 uger.
Autoimmune sygdomme og autoantistoffer
I de kontrollerede fase 3-forsøg hos patienter med RA, PsA og AS indtil uge 14 var der ingen sammenhæng mellem SIMPONI-behandling og udvikling af nyligt positive anti-dsDNA-antistoffer. I fase 3-forsøg iRA, PsA og AS gennem 1 års opfølgning var 4,0 % af SIMPONI-behandlede patienterog 2,6 % af kontrolpatienterne nyligt antinukleære antistoffer (ANA)-positive (attiters på 1:160 eller derover). Hyppigheden af anti-dsDNA-antistoffer ved 1 års opfølgning var ualmindelig hos patienter, der var anti-dsDNA-negative ved baseline.Gennem uge 60 i UC-forsøgene var 3,5 % af de patienter, der modtog SIMPONIinduktion og 100 mg under vedligeholdelsesdelen, nyligt ANA-positive (ved titre på 1:160 eller derover) sammenlignet med 3,5 % af de patienter, der modtog SIMPONIinduktion og placebo under vedligeholdelsesdelen af UC-forsøget. Hyppigheden af anti-dsDNA-antistoffer ved 1 års opfølgning hos patienter, der var anti-dsDNA-negative ved baseline, var 0,5 % hos patienter, der modtog SIMPONI-induktion og 100 mg under vedligeholdelse, sammenlignet med 0 % hos patienter, der modtog SIMPONI-induktion og placebo under vedligeholdelse .
Injektionsstedreaktioner
I kontrollerede fase 3-forsøg indtil uge 16 med RA, PsAog AS havde 6 % af de SIMPONI-behandlede patienter injektionsstedreaktioner sammenlignet med 2 % af de kontrolbehandlede patienter. Størstedelen af injektionsstedsreaktionerne var milde, og den hyppigste manifestation var erytem på injektionsstedet.
I det kontrollerede fase 2/3-forsøg til og med uge 6 i UC havde 3,4 % af SIMPONI-behandlede patienter injektionsstedsreaktioner sammenlignet med 1,5 % af de kontrolbehandlede patienter. Størstedelen af reaktionerne på injektionsstedet var milde og moderate, og den hyppigste manifestation var injektionsstedserytem.
I kontrollerede fase 2- og 3-forsøg med RA, PsA, AS og fase 2/3-forsøg med UC udviklede ingen patienter, der blev behandlet med SIMPONI, anafylaktiske reaktioner.
Andre bivirkninger
Tabel 1 opsummerer de bivirkninger, der optrådte med en hyppighed på mindst 1 % i SIMPONI ± DMARD-gruppen og med en højere forekomst end i placebo ± DMARD-gruppen i den kontrollerede periode i de 5 sammenlagte fase 3-studier frem til uge 16 hos patienter med RA, PsA ogAS.
Tabel 1: Bivirkninger ved lægemidler rapporteret af ≥ 1 %af SIMPONI-behandlede patienter og med en højere incidens end placebobehandlede patienter i fase 3-forsøgene med RA, PsA, og AS til og med uge 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | ||
| Patienter behandlet | 1659 | 639 | |
| Bivirkninger | |||
| Infektioner og infektioner | |||
| Infektion i de øvre luftveje (nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis, og rhinitis) | 16% | 13% | |
| Virale infektioner (såsom influenza og herpes) | 5% | 3% | |
| Bronchitis | 2% | 1% | |
| Overfladiske svampesygdomme infektioner | 2% | 2% | 1% |
| Sinusitis | 2% | 1% | |
| Almene lidelser og tilstande på indgiftsstedet | |||
| Injektionsstedsreaktion (erytem på injektionsstedet, urticaria, induration, smerter, blå mærker, pruritus, irritation, paræstesi) | 6% | 6% | 2% |
| Undersøgelser | |||
| Alaninaminotransferase forhøjet | 4% | 3% | 3% |
| Aspartataminotransferase forhøjet | 3% | 2% | |
| Vaskulære lidelser | |||
| Hypertension | 3% | 2% | |
| Sygdomme i nervesystemet | |||
| Svimmelhed | 2% | 1% | |
| Paræstesier | 2% | 1% | |
| Gastrointestinale lidelser | |||
| Konstipation | 1% | <1% | |
| a Patienterne kan have taget MTX samtidig,sulfasalazin, hydroxychloroquin, lavdosis kortikosteroider (≤ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) og/eller NSAID’er under forsøgene). | |||
Mindre almindelige bivirkninger ved kliniske forsøg
Bivirkninger ved lægemidler, der optrådte <1% hosSIMPONI-behandlede patienter under de kliniske forsøg med SIMPONI, og som ikke fremgår af afsnittet Advarsler og forsigtighedsregler, omfattede følgende hændelser oplistet efter systemorganklasse:
Infektioner og infestationer: Septisk shock, atypisk mykobakteriel infektion, pyelonefritis, arthritis bakteriel, bursitisinfektiøs
Neoplasmer godartede, maligne og uspecificerede: Leukæmi
Sygdomme i hud og subkutant væv: Psoriasis(nyopstået eller forværring, palmar/plantar og pustuløs), vaskulitis (kutan)
Vaskulære lidelser: Vaskulitis (systemisk)
Andre kliniske forsøg Bivirkninger af lægemidler i kliniske forsøg med colitis ulcerosa
I fase 2/3-forsøgene med UC, hvor 1233SIMPONI-behandlede patienter blev evalueret, blev der ikke identificeret nye bivirkninger, og hyppigheden af bivirkninger svarede til den sikkerhedsprofil, der er observeret hos patienter med RA, PsA og AS.
Immunogenicitet
Som med alle terapeutiske proteiner er der potentielt risiko for immunogenicitet. Påvisning af antistofdannelse er i høj grad afhængig af testens følsomhed og specificitet. Desuden kan den observerede forekomst af positivitet af antistoffer (herunder neutraliserende antistoffer) i et assay være påvirket af flere faktorer, herunder assaymetodologi, prøvehåndtering, tidspunktet for prøveudtagning, samtidig medicinering og underliggende sygdom.Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af antistoffer mod golimumab i de forsøg, der er beskrevet nedenfor, med forekomsten af antistoffer i andre forsøg eller mod andre produkter være misvisende.
Resultater fra EIA-metoden
Med et enzymimmunoassay (EIA-metode) blev der påvist antistoffer mod golimumab hos 57 (4 %) af SIMPONI-behandlede patienter i fase 3-studierne med RA, PsA og AS frem til uge 24. Der blev observeret lignende rater i hver af de 3 indikationer. Patienter, der modtog SIMPONI med samtidig MTX, havde en lavere andel af antistoffer mod golimumab end patienter, der modtog SIMPONI uden MTX (henholdsvis ca. 2 % vs. 7 %).
Med EIA-metoden kan tilstedeværelsen af serumkoncentrationer af golimumab interferere med påvisningen af antistoffer mod golimumab, hvilket kan føre til ufyldestgørende resultater. I UC-forsøg var henholdsvis 34 (3 %), 341 (28 %) og 823 (69 %) af SIMPONI-behandlede patienter positive, negative og inkonklusive resultater for antistoffer mod golimumab. Behandling med sideløbende immunitionsmodulerende midler (AZA, 6-MP eller MTX) resulterede i en lavere andel af patienter med antistoffer mod golimumab end patienter, der fik SIMPONI uden immunitionsmodulerende midler (henholdsvis 2 % vs. 4 %).
Af de patienter med et positivt antistofrespons på golimumab i fase 2- og 3-studierne blev de fleste af dem bestemt til at have neutraliserende antistoffer mod golimumab, målt ved en cellebaseret funktionel analyse.
Resultater fra den lægemiddel-tolerante EIA-metode
Der blev udviklet og valideret en lægemiddel-tolerant enzymimmunoassay-metode (lægemiddel-tolerant EIA) til påvisning af antistoffer mod golimumab, hvilket eliminerede den ovenfor beskrevne kategori af ufyldestgørende resultater. Denne metode er ca. 16 gange mere følsom end den oprindelige EIA-metode med mindre interferens fra golimumab i serum.
Baseret på den lægemiddel-tolerante EIA-metode blev der påvist antistoffer mod golimumab hos 246 (23 %) afSIMPONI-behandlede patienter på tværs af fase 3-forsøgene med RA, PsA og AS hos henholdsvis 59 (16 %), 106 (28 %) og 81 (24 %) patienter. Behandling med samtidig MTX resulterede i en lavere andel af patienter med antistoffer mod golimumab end hos patienter, der modtog SIMPONI uden MTX hos RA-patienter (7 % vs. 35 %), hos PsA-patienter (18 % vs. 38 %) og hosAS-patienter (6 % vs. 29 %). Der blev observeret en tendens til faldende lægemiddelkoncentrationer inden for stigende antistoftitere. Mens der ikke blev observeret et generelt fald i den kliniske effekt for ADA-positive patienter sammenlignet med ADA-negative patienter hos patienter med RA (ACR 20: 75 % vs. 75 %), PsA (ACR 20: 72 % vs. 66 %) og AS (ASAS 20: 57 % vs. 57 %), blev der ikke observeret et generelt fald i den kliniske effekt for ADA-positive patienter sammenlignet med ADA-negative patienter. 65 %), kan højere titer antistoffer være forbundet med nedsat effekt.
I UC-forsøgene var 254 (21 %) af de SIMPONI-behandlede patienter positive for antistoffer mod golimumab gennem uge 54, mens de resterende941 (79 %) patienter var negative. Behandling med sideløbende immunmodulerende midler (AZA, 6-MP eller MTX) i UC-forsøgene resulterede i en lavere andel af patienter med antistoffer mod golimumab end hos patienter, der fik SIMPONI uden immunmodulerende midler (12 % vs. 26 %). Der er en tendens til faldende lægemiddelkoncentrationer med stigende antistoftitere. Selv om udviklingen af antistoffer mod golimumab ikke udelukkede klinisk respons, blev der observeret en tendens til nedsat effekt hos ADA-positive patienter sammenlignet med ADAnegative patienter i UC-forsøgene (klinisk respons 38 % vs. 53 %).
Erfaring efter markedsføring
Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af golimumab efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med SIMPONI-eksponering.
Immunsystemforstyrrelser: Alvorlige systemiske overfølsomhedsreaktioner (herunder anafylaktisk reaktion) , sarkoidose
Neoplasmer godartede, maligne og uspecificerede: Melanom,Merkelcellecarcinom
Sygdomme i åndedrætsorganer, thorax og mediastinalt: Interstitiallungesygdom
Sygdomme i hud og underhuden: Hudxfoliation, lichenoide reaktioner, udslæt, bulløse hudreaktioner
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Simponi (Golimumab Injection)