Diskussion
PDCD er en sjælden genetisk lidelse, der skyldes en unormal mitokondriel metabolisme og er karakteriseret ved mælkesyregigt samt træk af neurologiske skader, herunder hypotoni, dårlig ernæring, udviklingsforsinkelse og sløvhed. PDC er placeret i den mitokondrielle matrix og er et multienzymkompleks, hvis primære funktion er at fungere som katalysator for omdannelse af pyruvat til acetyl-CoA via oxidativ decarboxylering . PDC består af tre katalytiske og et strukturelt domæne. De katalytiske domæner består af E1, der er en heterotetramer af to alfa- og to beta-underenheder, E2- og E3-domæner . Det strukturelle domæne er identificeret som det E3-bindende protein . I PDCD reducerer et fald i tilgængeligheden af acetyl-CoA således produktionen af cofaktorerne nikotinamid-adenin-dinukleotid og flavin-adenin-dinukleotid, hvis primære funktion er at forsyne den respiratoriske kæde med elektroner til oxidativ fosforylering. Dette fremmer den cytoplasmatiske reduktion af acetyl-CoA til laktat eller transaminering til alanin . Derfor kan en defekt i en hvilken som helst komponent i PDC, medfødt eller erhvervet, føre til forhøjede laktatniveauer i kroppen og manglende evne til at producere energi på celleniveau med deraf følgende neurologisk og neuromuskulær dysfunktion.
Selv om der har været rapporteret i litteraturen i fire årtier, er den nøjagtige forekomst af PDCD fortsat ukendt . Mere end halvtreds mutationer er blevet rapporteret hos patienter med PDCD . De hyppigst identificerede mutationer findes i PDHA1-genet, som er et X-bundet gen, der koder for E1α-underenheden, og størstedelen af disse mutationer er de novo-mutationer .
Givet den X-bundne karakter af PDCD er ramte mænd generelt symptomatiske. I modsætning hertil har heterozygote hunner et variabelt X-inaktiveringsmønster i forskellige væv og kan således præsentere varierende symptomer . Sygdommens sværhedsgrad i PDCD varierer fra den mest alvorlige form, der fører til neonatal død på grund af vedvarende mælkesyregigt til en mere subtil og forsinket symptomdebut, som det ses hos den patient, der nu er rapporteret. De fleste patienter med PDCD viser sig med forringet neurologisk og motorisk funktion. Yderligere symptomer kan omfatte udviklingsforsinkelse, hypotoni, kramper og encefalopati. Der findes enkelte rapporter om ataksi i barndommen eller isoleret neuropati med normal kognition. Strukturelle abnormiteter i hjernen er almindelige ved PDCD og kan omfatte kortikal atrofi, ventrikulomegali, dysgenese af corpus callosum og subakut nekrotiserende encephalomyopati . Der er sjældent rapporteret om normal MRT af hjernen hos patienter med PDCD i litteraturen. En undersøgelse af 371 patienter med PDCD rapporterede om normal MRT hos kun 7 (2 %) patienter, som alle havde E1α-mangel . Ventrikulomegali var den mest almindelige abnormitet, der blev rapporteret i denne undersøgelse.
Patienten i denne rapport havde meget uspecifikke symptomer på udviklingsforsinkelse, hypotoni og en fjern historie med fodringsintolerance, men ingen andre fund eller symptomer, der kunne have antydet en metabolisk årsag. Symptomerne på PDCD viste sig sent, ved tyve måneders alderen, da disse normalt viser sig inden for det første leveår. Enhver mistanke om PDCD eller en anden stofskiftesygdom var meget lille, da han havde en normal MRT af hjernen. Det, der gør sagen endnu mere unik, er, at diagnosen blev stillet på grundlag af mælkesyregigt i forbindelse med PediaSure®-fodring hos en hæmodynamisk stabil patient. PediaSure® indeholder glukose, som fører til produktion af pyruvat ved glykolyse. Som tidligere nævnt er der ved PDCD en nedsat omdannelse af pyruvat til acetyl CoA, hvilket fører til en stigning i pyruvatniveauet, som igen fører til en stigning i laktat.
Der findes desværre ingen effektiv behandling af PDCD. Der er blevet anvendt flere strategier med varierende succes . Tilskud af thiaminpyrofosfat er ofte forsøgt, da det er en obligatorisk cofaktor for PDC’s E1-komponent. Personer, der reagerer på thiamin, har normalt et bedre resultat. Som hos den aktuelle patient kan mælkesyretilstand mindskes ved at give en fedtholdig/kulhydratfattig, dvs. KD, typisk med et forhold mellem fedt og kulhydrat plus protein på 3-4 til 1 . Det antages, at denne diæt fremkalder ketose, hvilket giver en alternativ kilde til acetyl-CoA . KD afhjælper ikke de neurologiske symptomer, selv om der i nogle tilfælde er rapporteret om forbedringer i det kliniske forløb . En mindre restriktiv KD som f.eks. den modificerede Atkins-diæt og diæten med lavt glykæmisk indeks kan forsøges hos dem, der har problemer med at overholde standard-KD’en . Der kan også anvendes oral citrat mod acidose. Dichloracetat (DCA) hæmmer pyruvatdehydrogenase-kinaser og aktiverer PDC. Randomiserede kontrolforsøg har vist, at brugen af DCA kun afbøder den postprandiale stigning i laktat, men ikke forbedrer det kliniske resultat .
Og selv om PDCD’s naturhistorie ikke synes at være påvirket af køn, er der tegn på, at dødeligheden kan være højere hos mænd . Størstedelen af de personer med PDCD dør i barndommen, selv om der er rapporter om nogle, der overlever ind i ungdomsårene og det unge voksenliv .