PMC

Diskussion

I denne case report er det vigtigt at afgøre, om de neurologiske manifestationer og hjerne- og rygmarvslæsionerne i MRI skyldtes SLE eller var et resultat af RRMS med efterudvikling af typiske systemiske manifestationer af SLE på grund af det faktum, at neurologiske manifestationer i SLE kan være til stede flere år før de systemiske manifestationer.9 I SLE spiller aPL en afgørende rolle; den mekanisme, hvormed disse antistoffer kan frembringe en sygdom, der ligner MS hos patienter med SLE, omfatter den molekylære mimetik med myelin, vaskulopati og autoimmun vaskulitis.7 Hos vores patient var aPL imidlertid negativ i begyndelsen af sygdommen og under de systemiske manifestationer af SLE.

ON kan være til stede i MS og SLE. Ved MS er ON karakteriseret ved et akut eller subakut forløb med unilateral eller bilateral synsnedsættelse og retro-orbitale eller okulære smerter, der normalt forværres ved øjenbevægelse; en fuldstændig eller delvis helbredelse følger disse kliniske karakteristika. ON i SLE er sjældent; det karakteristiske ved ON er imidlertid en akut synsforringelse, der efterfølges af progressivt synstab, der varer uger efter den oprindelige synsforringelse.10

Myelitis i MS er asymmetrisk, udvikler sig i løbet af timer eller dage, og der er normalt tale om sphincterforringelse. Myelitis i SLE er normalt den første neurologiske manifestation i ca. 21 % af tilfældene. Omfattende langsgående rygmarvsskader ses hos 71 % af patienterne, og rygmarvsskævhed ses i 91,7 % af tilfældene, når myelitis påvirker den grå substans. Ved SLE er der en klar sammenhæng mellem myelitis og lupus antikoagulantia, som begge var negative hos vores patient.11

Hjerne-MRI’er hos patienter med SLE viser fokale og punktformede læsioner i hvid substans samt hjernekortikal atrofi og småkarssygdom. På den anden side er hjernelæsionerne ved MS på MRI ovoide og periventrikulære, og corpus callosum er ofte påvirket; det er også almindeligt at se hjernestamme-, subkortikale og rygmarvslæsioner.7 Hos vores patient lignede MRI-læsionerne MS, og de opfyldte Barkhof-Tintoré-kriterierne,12 og manglen på systemiske tegn og fraværet af ANA og anti-dsDNA i seks år efter de første symptomers opståen udelukkede stort set SLE i denne periode. De karakteristiske forskelle mellem MS og neuro-SLE er vist i tabel 1.

I vores tilfælde blev diagnosen MS stillet på grundlag af McDonald 2010-diagnosekriterierne, som ikke tager hensyn til tilstedeværelsen af OCB’er for at stille diagnosen RRMS8. Vores patient opfyldte kriterierne for dissemination i tid og rum (DIS) på trods af positive OCB’er, hvilket på daværende tidspunkt ikke blev taget i betragtning i diagnosen. I de seneste år er OCB’er imidlertid begyndt at spille en grundlæggende rolle hos patienter med klinisk isoleret syndrom (CIS) og MS.13 I den forbindelse har en metaanalyse vist, at tilstedeværelsen af OCB’er hos patienter med CIS forudsiger konverteringen til klinisk defineret MS (CDMS), og denne metaanalyse viste, at tilstedeværelsen af OCB’er hos patienter med MS var en indikator for handicapfremskridt målt ved EDSS.14 En prospektiv undersøgelse af 415 patienter med CIS viste, at tilstedeværelsen af OCB’er var forbundet med konvertering til CDMS, og at tilstedeværelsen af OCB’er øgede risikoen for et andet tilbagefald15 . Arrambide et al. viste, at tilstedeværelsen af OCB’er sammen med DIS kunne være et yderligere kriterium for diagnosticering af MS hos patienter med CIS, hvilket gjorde det muligt at tage hensyn til OCB’erne i de nye McDonald 2017-diagnosekriterier.13,16 Af denne grund anbefaler vi testning for OCB’er hos patienter med CIS, da tilstedeværelsen af OCB’er muliggør en tidligere MS-diagnose og kan være en nyttig prædiktor for invaliditet.

MS og SLE rapporteres sjældent at eksistere samtidig hos en enkelt patient, og på nuværende tidspunkt er der rapporteret 17 tilfælde. Hos patienter med MS og SLE var myelitis (14/17) og ON (5/17) de hyppigste kliniske manifestationer af MS, som også var til stede i vores tilfælde. Gigt (15/17) og dermiske manifestationer (9/17) var de hyppigste systemiske manifestationer. Dette står i modsætning til vores rapport, hvor der var tale om nyre- og hæmatologiske symptomer. ANA og anti-dsDNA var positive hos 13/17 patienter (tabel 2).2,5,7,9,9,17,18 Fanouriakis et al.2 har vist, at RRMS var almindeligt associeret med SLE hos 8/9 patienter, og 4/9 patienter havde MS før SLE, hvilket svarer til vores tilfælde.

Vores patient fik subkutan INF beta-1a tre gange om ugen; denne behandling blev valgt, fordi INF beta-1a har vist effektivitet gennem kliniske fase III-forsøg,19 og det var den eneste medicin, der var tilgængelig i Ecuador til behandling af RRMS. Med hensyn til IFN’erne har det vist sig, at type I INF’er hos patienter med SLE fremmer aktivering af immunsystemet og ændrer reguleringsmekanismer, hvilket bidrager til inflammation og vævsskader.20 Lægemiddelinduceret SLE defineres som et lupuslignende syndrom relateret til kontinuerlig lægemiddeleksponering, der forsvinder efter ophør af det pågældende lægemiddel.21 Der er dog kun få tilfælderapporter, der har vist udvikling af SLE hos patienter med MS, der behandles med INF.22-24 Dette står i kontrast til det, der skete hos vores patient, da symptomerne på SLE var til stede, da medicinen blev trukket tilbage og forværredes på trods af, at de modtog behandling med hydroxychloroquin. Vi mener, at tidligere infektion med denguevirus kunne have udløst ekspressionen af type I INF og den efterfølgende udvikling af SLE som påvist i undersøgelser, hvor SLE udviklede sig hos personer, der blev udsat for levende virusvacciner.20,22,23 Desuden har det vist sig, at IFN beta fremkalder podocytternes død og forhindrer deres differentiering fra deres forstadier, hvilket gør denne behandling til en kontraindikation for patienter med lupusnefritis.20

På nuværende tidspunkt er der kun meget få terapier til rådighed til samtidig behandling af SLE og MS. Behandlingen af SLE afhænger ofte af sygdommens sværhedsgrad og sygdomsmanifestationer (CNS-involvering og diffus proliferativ nyresygdom). Hydroxychloroquin sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og analgetika anbefales ved SLE med mild aktivitet; prednison sammen med methotrexat, azathioprin eller mycophenolatmofetil (MMF) anbefales ved SLE med moderat aktivitet; og hos patienter med svær aktivitet, men uden nyreskader eller CNS-involvering, anbefales cyklofosfamid, leflunamid eller kombinationen af prednison med MMF eller rituximab25 . Ved SLE-glomerulonefritis i klasse III, som i vores patients tilfælde, er en induktionsbehandling baseret på methylprednisolon nødvendig sammen med cyclophosphamid eller MMF efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling baseret på MMF, azathioprin eller cyclophosphamid i lave doser. 26

Rituximab anbefales ved SLE med alvorlig neurologisk, hæmatologisk eller renal skade, som ikke responderer på førstelinjebehandlinger. En undersøgelse har vist, at rituximab kan være en effektiv og veltolereret behandlingsmulighed til refraktær lupus nefritis.26-28 I MS er de immunosuppressive midler MMF, azathioprin, methotrexat og cyclophosphamid blevet undersøgt; deres virkning er dog endnu ikke veletableret. En retrospektiv undersøgelse har vist, at 55 % af patienterne ikke havde tegn på sygdomsaktivitet, når de blev fulgt op med cyclophosphamid som induktionsbehandling.29 En anden retrospektiv undersøgelse viste, at MMF reducerede den årlige tilbagefaldshyppighed, og EDSS forblev stabilt mellem start og et år efter MMF’s begyndelse.30 Et randomiseret multicenterforsøg med ikke-inferioritet har vist, at virkningen af azathioprin ikke var ringere end virkningen af IFN beta for patienter med RRMS.31 Det er imidlertid nødvendigt, at effektiviteten af disse lægemidler påvises i kliniske fase III-forsøg og om muligt sammenlignes med sygdomsmodificerende behandlinger (DMT’er).

Adrenocorticotropisk (ACTH) hormongel blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration som behandling af recidiverende MS i 1978 og som behandlingsmulighed for SLE i 1952.32,33 ACTH har antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger som følge af aktivering af centrale og perifere melanocortinreceptorer.34 Ved MS viste en systematisk gennemgang, at ACTH eller kortikosteroider var effektive på kort sigt med hensyn til at forbedre symptomerne og dermed begunstige helbredelse.35 Med hensyn til SLE-patienter med moderat eller svær aktiv SLE viste en åben undersøgelse, at ACTH-gel kan give en betydelig reduktion af sygdomsaktiviteten.33 En anden retrospektiv undersøgelse har vist, at ACTH synes at være sikkert og veltolereret efter seks måneders SLE-behandling med betydelig reduktion af sygdomsaktivitet.36

Vores patient modtog behandling med rituximab, hvis effektivitet ved MS er blevet påvist i observations- og fase II-undersøgelser. Hauser et al. har vist, at rituximab sammenlignet med placebo reducerede inflammatoriske hjernelæsioner og kliniske tilbagefald i 48 uger.37 Spelman et al. har vist, at rituximab var overlegen i forhold til førstegenerations DMT’er med hensyn til tilbagefaldskontrol og tolerabilitet.22 En observationsundersøgelse viste, at hyppigheden af kliniske tilbagefald eller neuroradiologisk sygdomsaktivitet var signifikant lavere for rituximab sammenlignet med injicerbare DMT’er og dimethylfumarat, med en tendens til en lavere tilbagefaldshyppighed; dette synes også at være tilfældet sammenlignet med natalizumab og fingolimod.38 Vores patient havde stabil RRMS, og hun modtog IFN, før hun skiftede til rituximab. På dette punkt viste en åben fase II multicenterundersøgelse, at hos patienter med stabil RRMS var et behandlingsskifte fra INF eller glatirameracetat til rituximab forbundet med en reduktion af sygdomsaktivitet målt ved MRI og niveauer af neurofilament light chain i CSF.39 Desuden synes rituximab at have en bedre effektivitet og tolerabilitet sammenlignet med fingolimod hos stabile RRMS-patienter, der skifter fra natalizumab på grund af JC-virus antistofpositivitet.40 Endelig har en observationsundersøgelse vist, at rituximab var sikkert og effektivt hos patienter med RRMS, der ikke reagerede på første- og andenlinjebehandlinger, og også en nyttig mulighed for patienter med samtidige autoimmune lidelser som i vores case report.41

Sammenfattende er sondringen mellem MS og SLE en diagnostisk udfordring for neurologen, og tilstedeværelsen af begge sygdomme bør overvejes hos patienter med kliniske neurologiske manifestationer af MS, der præsenterer sig med typiske systemiske manifestationer af SLE.