Antimikrobielle proteiner og peptider
APP’er er det mest fylogenetisk ældgamle middel til medfødt immunforsvar mod mikrobielle invasioner. Disse små, ofte kationiske peptider, der findes i næsten alle organismer, herunder bakterier, planter, insekter, hvirveldyr uden pattedyr og pattedyr, er i stand til at dræbe mikrober af mange forskellige typer, herunder virus, bakterier, parasitter og svampe, hovedsagelig ved at forstyrre patogenmembranen.286 Konstitutiv ekspression af APP’er forekommer hos mennesker på barriereområder med konstant mikrobiel eksponering, såsom hud og slimhinder. Efter mikrobiel stimulering menes både frigivelse af præformede APP’er og inducerbar ekspression at bidrage til det tidlige værtsforsvar.287 Det er vigtigt at bemærke, at der ikke er noget bevis for udvikling af mikrobiel resistens over for APP’er, der er rettet mod grundlæggende komponenter af den mikrobielle cellevæg. Nogle APP’er kan binde og neutralisere mikrobielle komponenter som f.eks. endotoxin, hvilket udelukker engagement med TLR’er og andre PRR’er og mindsker inflammation. Mange APP’er kan potentielt reducere intensiteten af det inflammatoriske respons i forbindelse med tilstedeværelsen af bakterielle toksiner.288-290 Da endotoxæmi er en vigtig bidragyder til neonatal MODS og død med sepsis og NEC,84 kan LPS-bindende/blokerende strategier, herunder brug af syntetiske APP’er, have en betydelig positiv indvirkning på resultaterne.288,291
Baktericidal/permeabilitetsforøgende protein (BPI) er et 55 kDa-protein, der findes i luftvejene, PMN’s primære granula og plasma. BPI udøver selektiv cytotoksisk, antiendotoksisk og opsonisk aktivitet mod gramnegative bakterier.288 Plasma BPI-koncentrationerne var højere hos kritisk syge børn med sepsissyndrom eller organsystemsvigt end hos kritisk syge børn uden sepsissyndrom eller organsystemsvigt, og BPI-niveauerne korrelerede positivt med den pædiatriske risikoscore for dødsscore.265 PMN’er fra terminale nyfødte er mangelfulde i BPI, hvilket potentielt bidrager til den øgede risiko for infektion.292 Mens terminale nyfødte viser opregulering af plasma-BPI under infektion, viste for tidligt fødte nyfødte en nedsat evne til at mobilisere BPI ved stimulering,293 hvilket kan bidrage til deres risiko for infektion med gramnegative bakterier. Polymorfismer i BPI øger risikoen for gramnegativ sepsis hos børn, men virkningen af disse polymorfismer hos nyfødte er ukendt.294 Sammenlignet med PMN’er fra voksne producerer PMN’er fra terminale nyfødte lignende mængder defensiner, men reducerede mængder af BPI og elastase.292,295,296 Rekombinant BPI-behandling (rBPI21) var forbundet med forbedret funktionelt resultat, reduceret amputation, men ingen forskel i dødelighed i en multicenterundersøgelse af børn med alvorlig systemisk meningokoksygdom.297
Lactoferrin er det vigtigste valleprotein i pattedyrmælk (i særligt høje koncentrationer i colostrum) og er vigtigt i det medfødte immunsystemets værtsforsvar. Lactoferrin er til stede i tårer og spyt og har antimikrobiel aktivitet både via binding af jern og ved direkte membranopløsende aktivitet via en del af dets amino-terminale lactoferricin.298 Lactoferrin er også et alarmin (f.eks. HMGB-1 eller IL-33), der er i stand til at aktivere leukocytter, binde endotoxin og modificere værtsreaktionen ved at fungere som en transkriptionsfaktor, der regulerer mRNA-nedbrydning.299,300 Bovint laktoferrin har vist sig at reducere forekomsten af bakteriel og svampet sepsis301,302 og NEC hos præmature spædbørn.303
Lysozym er til stede i tårer, trachealaspirater, hud og PMN’s primære og sekundære granulat og bidrager til nedbrydning af peptidoglykan i bakterielle cellevægge. Sekretorisk PLA2 kan ødelægge grampositive bakterier gennem hydrolyse af deres membranlipider.174 PMN-elastase er en serinprotease frigivet af aktiverede PMN’er med mikrobicide funktion og menes at spille en rolle i den inflammatoriske skade, der ses ved PMN-rekruttering, især i lungerne.116,136 Cathelicidin og defensinerne er andre APP’er, der har antimikrobielle egenskaber.304 Cathelicidin findes i fostervand, vernix, hud, spyt, luftveje og leukocytter. α-Defensiner er cysteinrige 4-kDa peptider, der findes i fostervand, vernix, milt, hornhinde, thymus, Paneth-celler og leukocytter. β-Defensiner findes i huden, GI-kanalen, urinvejene, reproduktionsorganerne (placenta, uterus, testikler, nyre), luftvejene, modermælken, brystkirtlen og thymus.
Ud over den mikrobicide virkning har APP’er en lang række immunmodulerende virkninger på flere celletyper fra både det medfødte immunsystem og det adaptive immunsystem.287,305,306 Disse immunmodulerende virkninger omfatter ændret cytokin- og kemokinproduktion, forbedret cellulær kemotaxi og rekruttering, forbedret cellefunktion (modning, aktivering, fagocytose, produktion af reaktive iltintermedier), forbedring af sårheling (neovaskularisering, mitogenese) og nedsat apoptose.
Den cytosoliske granulat af PMN er rig på APP’er, herunder α-defensiner, lactoferrin, lysozym, cathelicidin, opløseligt PLA2 og BPI. Gestationsalderrelaterede fald i koncentrationen af flere APP’er i navlestrengeblodet (cathelicidin, BPI, calprotectin, opløseligt PLA2, α-defensiner) i forhold til moderens serumniveauer er blevet drescivet.307 Plasma APP-mangler kan bidrage til den øgede risiko for infektion i forbindelse med præmaturitet, og deres fravær kan øge risikoen for endotoxæmi. Sammenlignet med termiske nyfødte viste præmature nyfødte lavere niveauer af humant β-defensin 2 i navlestrengsblod.308 Opregulering af APP’er (defensiner) forekommer i blodet hos inficerede voksne309 og børn (defensiner, lactoferrin).310 Effekten af sepsis på produktionen af plasma-APP’er hos nyfødte er ikke blevet undersøgt i detaljer.