Hereditær amyloidogen transthyretin (ATTRv; v for “variant”) amyloidose skyldes mutationer i transthyretin (TTR)-genet og er en autosomal dominant arvelig, invaliderende, progressiv og, hvis den ikke behandles, dødelig multisystem-sygdom. Prævalensen af sygdommen er meget varierende mellem de endemiske og ikke-endemiske lande, og den globale prævalens blev anslået til 10 186 personer (interval 5526-38 468).
Det vigtigste formål med denne gennemgang er at give et overblik over ATTRv-amyloidose fra patogenese til kliniske manifestationer, diagnose og dermed patientovervågning og behandling og fra præsymptomatisk testning til håndtering af bærere.
Fra protein til patologi
TTR er et homotetramerisk protein med en reservebærende rolle for thyroxin (T4) i plasma og cerebrospinalvæske, og ved at være associeret med det retinolbindende protein medierer det også transporten af vitamin A. Det er kodet af et lille gen (kromosom 18q12.1), der kun omfatter fire exoner. Monomererne, der dannes efter spaltning af et signalpeptid på 20 aminosyrer, består af 127 aminosyrer arrangeret i otte antiparallelle β-blade; traditionelt henviser aminosyrenummereringen til det modne protein. Homotetrameren indeholder to T4-bindingssteder, og bindingen af T4 bidrager til dens strukturelle stabilitet. Mutant og wild-type TTR kan i forskellige væv og organer give anledning til ekstracellulære amyloidaflejringer dannet af bundter af β-bladet fibrillært protein, der identificeres ved æblegrøn dobbeltfringens under et polariseret lysmikroskop efter farvning med congorødt, og ved stive uforgrenede fibriller med en diameter på 10-12 nm ved elektronmikroskopi .
TTR-amyloidose er en konformationel sygdom, og den patologiske proteinaggregation skyldes i høj grad nedsat foldningsstabilitet. Den patogenetiske model for ATTRv-amyloidose viser, at amyloidogene mutationer, som regel missense-mutationer, destabiliserer det native TTR, hvilket fremmer dissociation af tetrameren i delvist udfoldede arter, der samler sig selv til amyloide fibriller. Det amyloidogene potentiale af TTR-varianter korrelerer omvendt med deres termodynamiske stabilitet.
Af de over 130 identificerede mutationer er langt størstedelen patogene; en minoritet ikke-amyloidogene, ekstraordinære varianter er beskyttende i sammensat heterozygotitet med patogene mutationer.
Små molekylære lægemidler som tafamidis virker som TTR-stabilisatorer, der binder sig til ubesatte T4-bindingssteder. I ATTRv forekommer amyloidaflejringer fortrinsvis i det somatiske og autonome perifere nervesystem (PNS) og hjertet, selv om de også kan involvere nyrer, øjne, leptomeningeale kar, led og ligamenter. Denne vævsspecificitet er uklar; endogene faktorer som f.eks. glykosaminoglykaner eller det kemisk-fysiske miljø kan fremme amyloidaflejringen . På grund af wildtypemonomerernes amyloidogene potentiale kan ATTR-amyloidose også være en ikke-arvelig sygdom (ATTRwt), der hovedsagelig viser sig som en kardiomyopati hos ældre mænd. Delvis misfoldning af den oprindelige wild-type TTR kan fremmes af lokale kemisk-fysiske faktorer . En alternativ patogenetisk model for ATTR-amyloidose omfatter mekano-enzymatisk spaltning ved hjælp af trypsin og/eller plasmin og biomekaniske kræfter som f.eks. skubspænding ved væskestrømme, der kan være relevante især for kardiomyopati .
Den heterogenitet af de amyloidogene veje kan forklare den forskellige biokemiske sammensætning af amyloidfibriller, som dannes af C-terminale fragmenter (type A-fibriller) i ATTRwt og i størstedelen af senfølger af ATTRv og af monomerer i fuld længde (type B-fibriller) i den tidligt indsættende V30M ATTRv-amyloidose. Sådanne forskellige sammensætninger bidrager til genotypisk-fænotypiske korrelationer og påvirker følsomheden af diagnostiske procedurer såsom farvning af vævsbiopsien med congorød, som har en højere affinitet for type B-fibriller, eller ikke-invasive teknikker til afbildning af amyloid .
Amyloidfibriller kan forårsage vævsskader ved direkte kompression eller obstruktion, som det er indlysende for karpaltunnelsyndrom, glasopaciteter og spinalkanalstenose. PNS-involvering er mere sandsynligt forårsaget af den neurotoksicitet, der udøves af ikke-fibrillære oligomerer og protofibriller . Diffusible oligomerer kan binde sig til cellemembranernes lipidrafts og forårsage en calciumindstrømning gennem spændingsafhængige calciumkanaler og til receptorer for avancerede glycation end products , hvorved MAP kinase-signaleringen forstyrres og endoplasmatisk retikulumstress og apoptose induceres .
I ATTRv-amyloidose har polyneuropatien et længdeafhængigt axonalt mønster og påvirker variabelt både de store og små myelinerede og ikke-myelinerede små fibre. I biopatiske prøver dominerer amyloidaflejringer i de endoneurale blodkar; aflejringer og axonalt tab har en asymmetrisk fordeling mellem og inden for fasciklerne. Ultrastrukturelle ændringer i endothelierne tyder på en mikroangiopati med en forstyrrelse af blod-nervebarrieren, hvilket kan give mulighed for, at cirkulerende TTR kan trænge ind i det endoneuriale rum. I den tidlige ATTR-V30M, som viser sig med et dominerende tab af små fibre, er de ikke-myeliniserende Schwann-celler, der støder op til amyloidfibriller, forvrængede og atrofiske, hvilket tyder på en direkte påvirkning af cellemembranerne af amyloidfibrillerne. I den sent indsatte ATTR-V30M, som afslører færre amyloidaflejringer, kunne den fremherskende involvering af de store myeliniserede fibre snarere være forårsaget af neurotoksiske oligomerer .
Fra patologi til symptomer
Amyloidaflejringer og monomerer/oligomer-toksicitet er grundlaget for ATTRv kliniske præsentation. PNS (somatisk og autonomt) og hjertet er de mest berørte steder. Derfor er perifer sensorisk-motorisk neuropati, dysautonomi og kardiomyopati, ofte i kombination, de almindelige fænotyper .
Klinisk heterogenitet kan kun delvist forklares ved genetiske mutationsforskelle. Den hyppigste mutation på verdensplan, V30M, har enten tidligt debut (i de endemiske områder i Portugal og Brasilien, gennemsnitlig debutalder 33 år; lejlighedsvis i andre områder, herunder Italien) eller sent debut (i Sverige – gennemsnitlig debutalder 60 år – i mange japanske tilfælde og i ikke-endemiske lande som Italien), af stadig ukendte årsager .
V30M ATTRv med tidligt debut er karakteriseret ved en småfibret neuropati med neuropatiske smerter, andre positive sensoriske symptomer, algo-termisk sensorisk tab ved distale lemmer; først senere bliver berørings- og dybt sensorisk tab og motorisk involvering tydelig, med en længdeafhængig distal-til-proksimal progression . Autonome symptomer er almindelige og relevante og består af erektil dysfunktion, ortostatisk hypotension, nedsat svedproduktion, tørre øjne og mund, pupilforandringer, blæreanormaliteter og gastrointestinal dysmotilitet, der forårsager tidlig mæthed, gastrisk distension, tilbagevendende kvalme og opkastninger, diarré og/eller stipsis . Gastrointestinal dysfunktion, som også er relateret til direkte amyloidinfiltration, kan spille en rolle i vægttabet, som er et hyppigt træk ved alle ATTRv-former . Hjerteinvolvering er hovedsagelig karakteriseret ved arytmier, bundle- og atrio-ventrikulære blokke, sjældnere sinoatriale blokke, der ofte kræver pacemakerplacering . Kønnene er lige hårdt ramt, og familiehistorie er ofte informativ .
Late-onset V30M ATTRv har et anderledes klinisk billede: neuropatien påvirker små og store fibre fra begyndelsen, med sansetab for alle modaliteter, tidlig muskelsvind og svaghed startende fra distale steder . Autonomisk involvering er ofte subtil og uopdaget, hvis den ikke undersøges. Hjertedysfunktion består af en hypertrofisk infiltrativ kardiomyopati med bevaret ejektionsfraktion, som kan være alvorlig og progressiv . På grund af senere debut og aldersafhængig penetrering er familiehistorien ofte negativ. Mænd er oftere ramt end kvinder med et forhold på 2-3:1.
Sygdomsforløbet, der er dødeligt, hvis det ikke behandles efter gennemsnitligt 7-10 år, er hurtigere i den sent indstillede variant . Forskellen mellem de to former forklares sandsynligvis ved forskellige typer af amyloidaflejringer: fuld længde TTR danner regelmæssigt arrangerede fibriller med høj Congo Red-affinitet i tidligt indsættende V30M (type B); en blanding af fuld længde og spaltede TTR-fragmenter med uregelmæssigt arrangerede fibriller, der viser lav Congo Red-affinitet i sent indsættende V30M (type A) .
I ikke-endemiske lande, herunder Italien, findes der mange andre mutationer, hvoraf nogle (f.eks. E89Q, F64L) også er hyppige, og som har ligheder med den sent indsættende V30M-type, herunder debutalder. T49A og E89Q viser hurtig progression; F64L er relativt mindre hurtig; I68L er overvejende kardiopatisk .
Flere patienter viser kliniske og/eller elektrofysiologiske træk af bilateralt karpaltunnelsyndrom, relateret til amyloidaflejringer i det tværgående karpalligament, der nogle gange går år forud for polyneuropatiens udbrud . Mindre almindelige atypiske fænotyper er storfibret neuropati med sensorisk ataksi, fremherskende motorisk involvering, ikke-længdeafhængigt mønster med tidlig kranienerveinvolvering eller prædominans af øvre lemmer . Den progressive neurologiske svækkelse fører til, at den ubehandlede patient, som i begyndelsen har bevaret gangevnen , får brug for hjælp til at gå (FAP stadium 2) og senere mister gangevnen (FAP stadium 3, stolebundet/sengeliggende) .
Nephropathi forekommer sjældent med proteinuri, nyresvigt, tilbagevendende urinvejsinfektioner . Øjeninvolvering er karakteriseret ved intraokulære amyloidaflejringer relateret til TTR-produktionen af nethindeepitelet, hvilket forårsager glaslegemstrømsopaciteter, glaukom og retinal amyloid angiopati . Kun få mutationer er specifikt forbundet med den usædvanlige oculo-leptomeningeale sygdomsform . TTR-produktion fra plexus choroidus er grundlaget for den sjældne leptomeningeale variant med amyloidaflejringer, der starter fra leptomeningeale kar og involverer – i en centripetal progression langs karrene – hjerneparenkymet og manifesterer sig med kramper, hæmoragiske slagtilfælde, fokale neurologiske episoder, demens, ataksi, hydrocephalus, siderose, forkalkninger og leptomeningeal forstærkning .
Fra neuropati til diagnose
PNS-involvering er den præsenterende klage i de fleste tilfælde af ATTRv. Den største udfordring for klinikere ved vurdering af en neuropatisk patient er, hvornår de skal have mistanke om ATTRv for at få tidligt fat i diagnosen. I regioner, hvor ATTRv-amyloidose ikke er endemisk, kan diagnosen blive forsinket med 3-4 år . Betydningen af en tidlig diagnose er blevet enormt forøget, efter at der for nylig er kommet innovative sygdomsmodificerende behandlinger til rådighed (se afsnittet “Aktuelle og nye behandlinger”). I betragtning af vigtigheden af tidlig diagnosticering af sygdommen kan visse kliniske, laboratoriemæssige og instrumentelle træk således øge mistanken om ATTRv-amyloidose (fig. 1).
Mistankeindeks for diagnosticering af ATTRv-amyloidose med PN ]. a Ved tidligt indsættende fænotype. b Ved sent indsættende fænotype. ATTRv, hereditær amyloidogen transthyretinamyloidose; CIDP, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropati, GI gastrointestinal, OH ortostatisk hypotension. Screeningstest for mere almindelig perifer neuropati negativ
Overordnet set er ATTRv-neuropati en progressiv længdeafhængig axonal polyneuropati, der involverer små (sensoriske og autonome) og store (sensoriske og motoriske) nervefibre .
En præferentiel og tidlig involvering af små fibre er typisk for V30M ATTRv-fænotype med tidlig debut . Den indledende neuropati med små fibre udvikler sig til involvering af større fibre (sensoriske og motoriske), hvilket fører til akkumulering af invaliditet og i sidste ende til død .
På den anden side viser patologiske beviser i sent indsatte ATTRv-fænotyper (V30M og de fleste ikke-V30M) tidlig involvering af alle typer nervefibre, selv om forringelsen af de største fibre normalt overvinder de mindste .
Derfor kan klinikere stå over for et første scenarie, der omfatter en neuropatisk patient, der klager over dysautonomi. I et sådant tilfælde, selv om alternative diagnoser kan overvejes, bør genetisk testning for ATTRv-amyloidose ikke forsinkes .
Et andet scenarie, der er mere udfordrende for klinikere og mere almindeligt i ikke-endemiske områder, omfatter sporadiske patienter med sent indstillet fænotype, der præsenterer sig med en sensorisk eller sensorisk-motorisk længdeafhængig axonal polyneuropati.
I et sådant tilfælde kan de elektrofysiologiske træk ligne flere andre neuropatier, herunder dysmetaboliske (f.eks. diabetes mellitus), toksiske, ernæringsmæssige, paraneoplastiske, infektiøse eller senfølger af Charcot-Marie-Tooth-sygdom. Laboratoriescreeningstest for perifer neuropati er nødvendig, selv om komorbiditeter som diabetes kan eksistere samtidig med ATTRv-amyloidose .
Det mest slående træk ved ATTRv-neuropati i differentialdiagnosen er dens progressive forløb. I gennemsnit skifter patienter med tidligt indsættende form fra FAP-1 til FAP-2 stadium af sygdommen i løbet af 5,6 år og fra FAP-2 til FAP-3 i løbet af 4,8 år. Hos patienter med sent indsættende form er udviklingen endnu hurtigere og kræver 2-4 år for at skifte fra FAP-1 til FAP-2 og 2-3 år fra FAP-2 til FAP-3 .
Dette er også vigtigt i differentialdiagnosen fra kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradiculoneuropati (CIDP), som udgør den mest almindelige fejldiagnose . Dette kommer fra muligheden for at finde hos ATTRv-patienter nerveledningsforlængelse i området for demyelinisering . Faktisk forekommer der demyelinisering i ATTRv-neuropati, og myelinforandringer er normalt i tæt kontakt med TTR-aflejringer . Det er vigtigt, at chancen for at påvise amyloidaflejringer i perifere nerver synes at være relateret til sygdomsvarigheden i både tidligt og sent indsættende ATTRv , og i overensstemmelse hermed, i sent stadium af sygdommen, afslører sural nerve fund normalt hyppige amyloidaflejringer, iøjnefaldende axonalt tab og myelinabnormiteter . Ligeledes viser hudbiopsier i et tidligt sygdomsstadium tab af nervefibre, men ingen eller minimal aflejring af amyloid i forhold til mere fremskredne stadier af ATTRv-amyloidose .
Derfor kan ATTRv-patienter, som regel i et mere fremskredent sygdomsstadium, forveksles med CIDP, men en omhyggelig læsning af elektrofysiologiske fund afslører, at langsom nerveledningshastighed er forbundet med axonalt tab og følgelig med en alvorlig reduktion af sammensatte muskelaktionspotentialeamplituder . Manglende reaktion på behandling (f.eks. immunoglobulin) kan yderligere øge mistanken om ATTRv.
En anden udfordrende fejldiagnose omfatter paraproteinæmiske neuropatier, dvs. amyloid light-chain (AL) amyloidose og POEMS syndrom , der viser kliniske og elektrofysiologiske ligheder med ATTRv neuropati for sameksistens af axonale og demyeliniserende træk samt for multisystemisk involvering (f.eks. hjertet i AL amyloidose). Da der kan forekomme en paraproteinæmi af ukendt betydning sammen med ATTRv-amyloidose, er det nødvendigt med en hæmatologisk evaluering for at udelukke plasmacellulær dyskrasi. Desuden kan scintigrafi til påvisning af kardiel optag af knogletracers såsom 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP eller 99mTc-PYP være nyttig til at skelne mellem monoklonale immunoglobulin lette kæder og TTR-relateret kardiel amyloidose. Muligheden for en lav følsomhed for specifikke mutationer (f.eks. Phe64Leu) bør tages i betragtning . På den anden side bekræfter mange undersøgelser, at VEGF-niveauer kan være nyttige til at skelne POEMS-syndromet fra amyloidose .
Efter diagnosen
Når diagnosen ATTRv-amyloidose er stillet, er der behov for yderligere undersøgelser for at vurdere omfanget og sværhedsgraden af organinvolvering.
For at overvåge polyneuropatiens handicap omfatter nyttige værktøjer i klinisk praksis FAP-stadiesystemet og polyneuropatiens handicap (PND)-scoren . Disse kliniske skalaer giver imidlertid kun en generisk indikator for den generelle sygdomsstatus og er ikke følsomme til at spore sygdomsprogression i den kortsigtede periode. For bedre at kunne vurdere alle aspekter af polyneuropatien har man derfor i kliniske forsøg afprøvet forskellige målinger baseret på neuropathy impairment score (NIS), som giver bedre mulighed for at påvise en behandlingseffekt. Ikke desto mindre har NIS-score , en klinisk sammensat score baseret på undersøgelse af muskelsvaghed, sensorisk tab og strækreflekser i lemmerne, og dens undergruppe, NIS-lower limbs (NIS-LL) score, vist nogle begrænsninger, hvilket har krævet gradvise ændringer.
I et forsøg offentliggjort i 2013 blev NIS + 7, som kombinerer klinisk vurdering med syv elektrofysiologiske tests, anvendt til bedre at karakterisere og kvantificere neuropatisk svækkelse . I nyere forsøg, der blev gennemført af Alnylam og Ionis , blev der anvendt to forskellige varianter af den modificerede NIS + 7 (mNIS + 7). Den mNIS + 7Alnylam og den mNIS + 7Ionis, der er specielt designet til at vurdere sygdomsforringelse og progression i kliniske forsøg med hATTR-amyloidose, kvantificerer bedre sensoriske abnormiteter over hele kroppen, nerveledningsanomalier og autonom funktion .
Andre nyttige kliniske skalaer omfatter spørgeskemaet Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) og spørgeskemaet Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) til vurdering af autonome symptomer; undersøgelsen Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) til evaluering af aktiviteter i den daglige tilværelse; Charcot-Marie-Tooth Neuropathy scale (CMTNS) og dens kliniske komponent CMT Examination Score (CMTES) til overvågning af neuropatiens udvikling; Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) spørgeskemaet til vurdering af livskvaliteten; 6-min walking test, 10-m walking test og håndgrebsstyrketest (dynamometer) til vurdering af specifikke motoriske funktioner .
Traditionelle nerveledningsundersøgelser udføres for at overvåge udviklingen og sværhedsgraden af en perifer neuropati . Selv om hudbiopsi stadig er den gyldne standard til diagnosticering af en småfiberneuropati, kan evaluering af sudomotorisk funktion via elektrokemisk hudkonduktans , såvel som måling af hjertefrekvensvariabilitet , og test for ortostatisk hypotension alle være nyttige til at undersøge en autonom neuropati . Sudoscan viste sig også at være et godt redskab til overvågning af sygdomsprogressionen ved sent indstillet hATTR .
Hjerteundersøgelser ved ATTRv-amyloidose har primært til formål at påvise en eventuel infiltrativ (hypertrofisk) kardiomyopati og frem for alt eventuelle alvorlige konduktionsforstyrrelser, der kan kræve implantation af en profylaktisk pacemaker for at mindske risikoen for pludselig død. Nyttige undersøgelser til vurdering af hjertet omfatter ekkokardiografi, 24-timers Holter-monitorering og ekkokardiografi med strain imaging; magnetisk resonansbilleddannelse af hjertet (MRI) og intrakardiale elektrofysiologiske undersøgelser er nyttige, selv om de ikke altid er tilgængelige, når det er nødvendigt .
Hjertebiomarkører i serum, specielt brain natriuretic peptide (BNP) eller dets N-terminale prohormon (NT-proBNP) og cardiac troponiner (T eller I), er nyttige og har en prognostisk værdi ved amyloid kardiomyopati . NT-proBNP-plasmaniveauerne er unormale selv i de tidlige stadier af amyloidinfiltrering af hjertet og korrelerer med venstre ventrikelmasse (vurderet ved hjerte-MRI) og med sen gadoliniumforstærkning, hvilket tyder på deres anvendelighed som et mål for sværhedsgraden af amyloidose i hjertet . Desuden observeres høje niveauer af troponin i de mest alvorlige former eller i fremskredne stadier af sygdommen .
Når den genetiske diagnose er bekræftet, bør der også foretages en oftalmologisk vurdering. Når der foreligger okulære manifestationer, varierer hyppigheden af oftalmologiske evalueringer afhængigt af sværhedsgraden af øjeninvolvering og bør omfatte måling af synsstyrke og af intraokulært tryk, Schirmer-test, okulær fundus- og spalte-lampeundersøgelse .
Renal evaluering er også afgørende og er normalt baseret på måling af serumkreatinin, proteinuri og mikroalbuminuri og på den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) .
Endeligt giver en modificeret version af kropsmasseindekset (mBMI), der korrigerer for virkningen af hypoalbuminæmi, en markør for ernæringsstatus, som til en vis grad er påvirket af varigheden og sværhedsgraden af gastrointestinale symptomer og malabsorption hos hATTR-patienter .
Fra præsymptomatisk testning til bærere
Protokoler for præsymptomatisk genetisk testning (PST) af senfølger af arvelige sygdomme er tilgængelige siden mange år, herunder den for genetisk testning og håndtering af personer i risiko for ATTRv .
Det vigtigste formål med alle disse protokoller er at give med deltagerne et tværfagligt team og hele oplysninger for at beskytte dem mod psykosociale konsekvenser af testresultaterne. Alle PST-protokoller har til formål at kombinere respekten for autonomien med det maksimale udbytte, idet de støtter risikopersonerne i beslutningsprocessen og hjælper dem med at håndtere resultaterne.
Alle slægtninge til patienter med ATTRv bør betragtes som mulige bærere af den familiære mutation, og hvis de er villige til at gennemgå genetisk testning, bør de henvises til et multidisciplinært eksperthold. Hele processen bør involvere teams med ekspertise inden for genetisk rådgivning, præcis fortolkning af molekylære resultater og sygdomsspecifik behandling og opfølgning. På grund af den mulige psykologiske indvirkning af testresultaterne skal der være en psykolog med ekspertise i genetisk rådgivning til rådighed i hvert team.
Selv om alle voksne patienters slægtninge kan gennemgå ATTRv-testning, er de potentielle fordele ved PST større for søskende end for afkommet. Faktisk er søskende, især dem, der er tæt på den forudsagte alder for sygdomsudbrud (PADO) , i højere risiko for at udvikle klinisk sygdom i den nærmeste fremtid og fortjener den højeste prioritet.
Alle voksne risikopersoner, der måtte ønske at tage testen, bør få opdaterede og relevante oplysninger for at kunne træffe en informeret frivillig beslutning. Rådgivningen før testen bør ikke kun omfatte oplysninger om hele testprocessen, men også om opfølgningen efter testen.
Generelt anbefales det normalt, at der går mindst en måned (f.eks. 1 måned) mellem rådgivningsmødet før testen og beslutningen om at tage testen for at give personen tilstrækkelig tid til at træffe en informeret og selvstændig beslutning. Beslutningen om at tage testen er den pågældende persons eget valg.
Offentliggørelse af PST-resultater bør helst ske inden for 4 uger fra blodprøvetagningen. Den forsøgsperson bør dog have mulighed for at bede om en længere tidsfrist, før resultaterne modtages, eller også beslutte, at resultaterne slet ikke skal udleveres.
Testresultatet bør udleveres personligt til den person, der har anmodet om PST-testen. Som regel bør rådgivningsteamet ikke videregive oplysninger om testen og dens resultater til tredjemand uden den testedes udtrykkelige tilladelse.
Hvis den genetiske analyse er positiv, skal det tværfaglige team henvende sig til den testede til det passende opfølgningsprogram, som allerede er drøftet før testen, og som er baseret på familiemutationen og den pågældendes aktuelle alder.
I forhold til PST for andre sent indsættende uhelbredelige sygdomme har protokollen for ATTRv genetisk testning undergået nogle ændringer for at gøre den mere tidssvarende. I de seneste år har ATTRv-behandlingsscenariet faktisk ændret sig dramatisk takket være tilgængeligheden af nye lægemidler, som er i stand til at behandle sygdommen. Da alle terapier er maksimalt effektive i de tidlige stadier, er anmodningen om PST i høj grad steget, da muligheden for at få adgang til en behandling opvejer eller opvejer risikoen for de psykologiske konsekvenser af et positivt testresultat. Faktisk kan klinikere i dag tilbyde personer med positive testresultater en nøje overvågning, så behandlingen kan starte, så snart der opdages mindre, men klinisk betydningsfulde sygdomstegn. PST-protokollen bør opdateres regelmæssigt for at kunne tilbyde en fleksibel tilgang i overensstemmelse med nye lægemidler. Forsøg på at identificere nye tidlige biomarkører for udviklingen fra en asymptomatisk status til de første sygdomstegn undersøges i øjeblikket . Derfor skal klinikere være forberedt på at tilpasse PST til hurtige ændringer i det terapeutiske ATTRv-landskab for at yde den bedste behandling til præsymptomatiske personer.
Aktuelle og nye behandlingsformer
Eksponering af molekylære patogene mekanismer og fremskridt inden for farmakologiske teknologier førte til en uventet terapeutisk revolution inden for ATTRv-amyloidose. Et bredt spektrum af målrettede terapier har allerede opnået markedsadgang, og nogle andre er tæt på at opnå det .
Indtil for nylig var lægemidler, symptomlindring og ortotopisk levertransplantation de eneste muligheder for ATTRv med de mest gunstige resultater hos tidligt indsatte V30M-patienter .
For nylig er der blevet udviklet nye midler til at undertrykke produktionen af både amyloidogen wt og TTRv samt fibrildannelse. Landskabet af nuværende farmaceutiske tilgange til ATTRv omfatter TTR-stabilisator, TTR-silencers og TTR-disruptorer.
TTR-stabilisator
Tafamidis meglumin (Vyndaqel, Pfizer) var det første specifikke lægemiddel, der blev godkendt til fase 1 ATTRv-PN på grundlag af en 18-måneders dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse efterfulgt af en åben forlængelse med en open label . Senere støttede flere kliniske forsøg disse resultater med nyhedsværdige resultater hos V30M-patienter og i tidlige sygdomsstadier . Tafamidis blev generelt godt tolereret, selv i lange perioder, og medførte en reduktion af dødelighed af alle årsager og kardiovaskulærrelaterede hospitalsindlæggelser . Tafamidis er nu godkendt i USA til ATTR-kardiomyopati (CM).
Diflunisal, et ikke-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel, reducerede progressionen af neuropati uafhængigt af mutation og sygdommens sværhedsgrad ved baseline . Sikkerhed og effekt af diflunisal blev rapporteret med hensyn til neurologiske og kardiale funktioner , og til autonom dysfunktion . Diflunisal er ikke godkendt til ATTRv og kan kun anvendes “off-label”.
Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), den vigtigste catechin, der findes i grøn te, synes at kunne forhindre fibrildannelse “in vitro” og i cellekultur og at forstyrre præ- dannede fibriller “in vitro” og i dyremodeller . To undersøgelser rapporterede et positivt resultat af indtagelse af grøn te hos wt- og ATTRv-patienter med kardiomyopati .
Tolcapon stabiliserer tre leptomeningeale TTR-varianter, og fordi det krydser blod-hjerne-barrieren, er det blevet foreslået som en terapi for leptomeningeal amyloidose .
AG10 blev godt tolereret og inducerede en betydelig stabilisering af TTR i ATTR-CM .
TTR-silencers og genomredigering
TTR-gen-silensbehandling med små interfererende RNA (siRNA) eller antisense oligonukleotid (ASO) gav en terapeutisk revolution og viste beviser for, at sygdomsprogression kan bremses og måske vendes .
Både patisiran (et siRNA) og inotersen (et andengenerations ASO) er godkendt af EMA og FDA til ATTRv-PN.
En fase 1/2-undersøgelse med et nyt GalNac-konjugeret ASO (ION-682884) er blevet indledt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03728634), og en fase 3-undersøgelse er i gang.
En fase 3-undersøgelse med vutrisiran, et nyt siRNA, er også i gang. CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.
CRISPR/Cas9-medieret tilgang til genomredigering har vist sig at være effektiv i muse- og rottemodeller . Et fase 1 forsøg med stigende dosis vil blive planlagt.
Fibrilforstyrrende stoffer
Doxycyclin og tauroursodeoxycholsyre (TUDCA) er ikke godkendt til ATTRv, selv om de begge viste interessante resultater i eksperimentelle undersøgelser, og kombinationen af oral doxycyclin og TUDCA stabiliserer sygdommen i mindst 1 år i ATTRv og wt . En fase 3-undersøgelse af Doxy/TUDCA i kardiel amyloidose er i gang. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.
Monoklonale antistoffer
Flere monoklonale antistoffer mod TTR-epitoper er blevet testet “in vitro” som potentielle nye lægemidler .
Dezamizumab er et fuldt humaniseret monoklonalt IgG1 anti-SAP-antistof, der udløser immunterapeutisk clearance af amyloid. Der blev rapporteret om reduktion af amyloidbelastningen i lever, milt og nyre efter hans administration i AL- og ATTR-amyloidose .
Et klinisk fase 1-forsøg med PRX004 er undervejs. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.