Første trailblazers
Dele af det, der senere blev til Oregon Trail, blev først brugt af fangere, pelshandlere og missionærer (ca. 1811-40), der rejste til fods og til hest. Indtil sporet blev udviklet som en vognrute, tog folk af europæisk afstamning (hvide) i det østlige Nordamerika, der ønskede at rejse til Californien eller Oregon, dog normalt med skib rundt om sydspidsen af Sydamerika, en besværlig og ofte plagsom sørejse, der kunne tage næsten et år at gennemføre. Før begyndelsen af det 19. århundrede var der således kun få hvide, der havde vovet sig ind i det store område vest for Mississippi-floden, som kom til at indgå i den amerikanske regerings Louisiana-køb fra 1802. En af dem var den fransk-kanadiske pelsjæger og opdagelsesrejsende Toussaint Charbonneau. Han og shoshonehustruen Sacagawea var vigtige medlemmer af Lewis og Clark-ekspeditionen (1804-06), som var regeringens første forsøg på systematisk at udforske, kortlægge og rapportere om de nyerhvervede områder og det Oregon-land, der lå uden for dem.
Library of Congress, Washington, D.C.
I 1810 organiserede pelsentreprenøren John Jacob Astor en ekspedition af grænsemennesker for at drage vestpå og etablere en handelspost for sit American Fur Company i Oregon. Mændene fulgte Missouri-floden opstrøms fra St. Louis til Arikara-indianernes landsbyer i det nuværende South Dakota og begav sig derefter ud på den vanskelige vandring gennem sletterne og bjergene gennem Wyoming og Idaho til Oregon. Der etablerede de og en anden gruppe, der var sejlet dertil med skib, i 1812 Fort Astoria (nu Astoria, Oregon) nær Columbia-flodens udmunding, den første amerikansk ejede bosættelse på Stillehavskysten, og hvad selskabet håbede ville blive den vigtigste post, hvorfra Astor ville drive handel med Kina.
Astors ekspedition, der havde hårdt brug for forsyninger og hjælp, sendte medlemmer tilbage østpå i 1812. Under denne rejse opdagede Robert Stuart og hans ledsagere South Pass i det sydvestlige Wyoming, en 32 km lang kløft i Rocky Mountains, der gav mulighed for den laveste (og letteste) passage af den kontinentale kløft. (Lewis og Clark, der ikke kendte til passet, havde krydset kløften på et mere forræderisk sted længere mod nord). Astors eventyr gik imidlertid i vasken, da briterne overtog hans post i 1813 under 1812-krigen, og han solgte sin virksomhed der til North West Company (dengang en rival til Hudson’s Bay Company, de dominerende pelshandlere i det nordvestlige og canadiske område).
Trods Stuarts detaljerede redegørelse om Astor-ekspeditionen forblev South Pass stort set ignoreret. I 1806 havde Zebulon Montgomery Pike efter at have udforsket Great Plains-regionen berømt kaldt Vesten for den store amerikanske ørken, en dom, der fik endnu større opmærksomhed af Stephen H. Long, efter at han havde ledet en ekspedition til de sydlige Great Plains i 1819-20. I nogle år derefter blev en amerikansk offentlighed, der oprindeligt var blevet begejstret for Lewis og Clarks rapporter, vendt mod Vesten. Først da fangerne Jedediah Smith og Thomas Fitzpatrick genopdagede passet i 1824, blev den kritiske rute gennem bjergene almindeligt kendt.