Koagulationskaskaden er en indviklet proces, der styres af mange faktorer. Hvis man hæmmer et enkelt element, kan man slukke for hele processen. De sidste trin i koagulationsvejen omfatter omdannelse af protrombin til thrombin via protrombinase og faktor Xa. Trombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin, hvorved der dannes en blodprop. Direkte faktor Xa-hæmmere reducerer trombinproduktionen ved selektivt at hæmme faktor Xa og prothrombinaseaktiviteten. Direkte trombininhæmmere, som f.eks. dabigatran, hæmmer trombin for at forhindre dannelsen af fibrin og udviklingen af en blodprop.2-6
THERAPEUTISK ANVENDELSE
Selv om der findes nuancer mellem specifikke lægemidler, har NOAC’er generelt lignende indikationer, f.eks. til at reducere risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli (ved nonvalvulært atrieflimren) og til at behandle og forebygge dyb venetrombose og lungeemboli. Den sædvanlige dosering og indgift af de enkelte NOAC er mindre patientspecifik end warfarin. Dabigatran 150 mg skal administreres to gange dagligt med et fuldt glas vand. Rivaroxaban-dosering varierer afhængigt af indikationen, med en dosis på mellem 10 og 20 mg og en frekvens på en eller to gange dagligt. Rivaroxaban-tabletterne på 15 og 20 mg skal tages med mad, selv om dette ikke er et krav for 10 mg-tabletten. Dosis og hyppighed af apixaban varierer afhængigt af indikationen, men varierer fra 2,5 til 10 mg en eller to gange dagligt. Edoxaban doseres med 60 mg en gang dagligt uanset indikation. Doseringsjusteringer for specifik kreatininclearance eller lægemiddelinteraktion er angivet i indlægssedlerne.2-6
KOMPARATIV EFFEKTIVITET
Mangel på direkte head-to-head-forsøg gør det vanskeligt at sammenligne NOAC’ernes effekt og sikkerhed. De kliniske forsøg, der blev anvendt som grundlag for godkendelsen, var imidlertid ens, og hvert studie var et multinationalt noninferioritetsstudie, der sammenlignede medicinen med warfarin (doseret til et mål internationalt normaliseret forhold på 2:3) og anvendte et primært sammensat endepunkt i form af forekomsten af første slagtilfælde eller systemisk embolisk hændelse. Selv om marginerne for noninferioritet varierede fra undersøgelse til undersøgelse, viste hver ny medicin signifikant noninferioritet i forhold til warfarin. Hver undersøgelse undersøgte også sikkerheden ved hver ny medicin sammenlignet med warfarin, idet der specifikt blev taget højde for forskellige blødningsrisici.3-7
Og selv om der er begrænsninger, kan indirekte sammenligninger være nyttige til at fastslå forskelle mellem NOAC’er. Skjøth og kolleger sammenlignede effekt- og sikkerhedsendepunkterne i 4 kliniske forsøg (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF og ARISTOTLE), der sammenlignede NOACs med warfarin. Sammenlignet med edoxaban (60 mg) havde apixaban samme effekt, men var forbundet med færre klinisk relevante eller større blødninger (HR 0,79; 95 % CI, 0,70-0,90). Dabigatran viste større effektivitet end edoxaban (slagtilfælde HR 0,73; 95 % CI, 0,55- 0,96), selv om det også var forbundet med flere “andre stedblødninger”. Der var ingen forskel mellem edoxaban og rivaroxaban med hensyn til effekt eller mortalitet, men rivaroxaban var forbundet med flere større eller klinisk relevante blødninger (HR 1,20; 95 % CI, 1,08-1,32).
ADVERSE REAKTIONER
De fleste bivirkninger i forbindelse med NOACs er relateret til en øget risiko for blødning, som kan være betydelig og endog dødelig. Patienterne bør informeres om tegn og symptomer på blodtab. Medicinering, der fremkalder en øget risiko for blødning (trombocythæmmende midler, heparin, fibrinolytisk behandling og langtidsvirkende, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler) øger denne risiko yderligere. Dabigatran og rivaroxaban har en risiko for større blødninger svarende til warfarin (dabigatran HR 0,97; 95 % CI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95 % CI, 0,90- 1,20). Apixaban og edoxaban har en reduceret risiko for blødning sammenlignet med warfarin (apixaban HR 0,69; 95 % CI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95 % CI, 0,73-0,97). Andre bivirkninger omfatter gastrointestinale reaktioner såsom dyspepsi og gastroøsofageal reflukssygdom.2-7
MIDDELINTERAKTIONER
Alle 4 NOAC’er er substrater af P-glykoprotein (P-gp)-transporterstoffet, og rivaroxaban og apixaban er også substrater af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Enhver samtidig administreret medicin, der inducerer eller hæmmer CYP3A4 og/eller P-gp, vil potentielt ændre eksponeringen af disse midler. Rivaroxaban og apixaban bør ikke administreres sammen med kombinerede P-gp- og CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, ritonavir, clarithromycin) eller induktorer (f.eks. carbamazepin, phenytoin, rifampicin, sankthansurt). Dabigatran og edoxaban bør ikke anvendes sammen med P-gp-induktorer, som f.eks. rifampicin. En dosisreduktion for P-gp-hæmmere og dabigatran er ikke nødvendig, medmindre patienten har moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 mL/min).2-6
SIKKERHEDSSPØRGSMÅL
Den største risiko ved NOAC-midler er blødning. Omvendt kan der, hvis et hvilket som helst oralt antikoagulant middel afbrydes for tidligt, være en stigning i risikoen for trombotiske hændelser, hvis der ikke iværksættes et alternativt antikoagulant middel. I tilfælde af at virkningen af et antikoagulant middel skal ophæves (f.eks. akut operation), kan VKA’er ophæves med K-vitamin, frisk frosset plasma eller protrombinkompleks-koncentrat. Omvendelsesmidler til NOAC’er er mere begrænsede. Idarucizumab, et reverseringsmiddel specifikt til dabigatran, blev godkendt i oktober 2015; reverseringsmidler til andre NOAC’er er under udvikling.1,8
- FDA godkender nyt trombocythæmmende lægemiddel, der anvendes under hjerteoperation. Food and Drug Administration websted. June 22, 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Tilgået den 21. august 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Websted for Food and Drug Administration. 15. april 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Tilgået den 25. september 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Opdateret juli 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics . Opdateret 30. juni 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effekt af trombocythæmning med cangrelor under PCI på iskæmiske hændelser. N Engl J Med. 10. marts 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, er assisterende professor i klinisk uddannelse på UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers er PharmD-kandidat ved UNC Eshelman School of Pharmacy.