Myasthenia gravis

af Cat Nguyen Burkat, MD FACS den 09. december 2020.

Myasthenia gravis er en autoimmun sygdom, som resulterer i muskeltræthed og svaghed i løbet af dagen. Symptomerne forbedres ved hvile. Dens vigtigste symptomer, som øjenlægen kan støde på, er ptose, diplopi, variable ekstraokulære muskelpalmier eller inkomitant strabismus og ekstern oftalmoplegi. Denne sygdom behandles medicinsk.

Myasthenia Gravis ICD-9 kode: uden akut forværring 358.00; med akut forværring 358.01

Sygdom

Myasthenia Gravis (MG) er en autoimmun sygdom, hvor antistoffer ødelægger neuromuskulære forbindelser, hvilket resulterer i muskelsvaghed og træthedsfølsomhed. MG påvirker kroppens frivillige muskler, men musklerne og de motoriske nerver er intakte. Mindre muskler har tendens til at blive påvirket først, større muskler bliver påvirket efterhånden som sygdommen skrider frem. Ocular MG påvirker kun øjenmusklerne. Systemisk MG påvirker øjenmusklerne (ofte det tegn, der viser sig) og andre frivillige muskler. Ca. 85 % af de patienter, der kun har okulære tegn og symptomer på MG, vil udvikle systemisk MG inden for 2 år efter præsentationen.

Etiologi

MG er en erhvervet autoimmun sygdom. Den er ikke arvelig. Medfødt MG er dog en sjælden, ikke-immun arvelig lidelse. For yderligere oplysninger om medfødt myasthenia gravis henvises til kategorien Pædiatrisk oftalmologi under artiklen Medfødt myasthenia gravis.

Risikofaktorer

Der er ingen kendte risikofaktorer for erhvervet MG. Forværrende faktorer, såsom graviditet, følelsesmæssig stress, infektioner, overdreven alkohol, UV-lys, ekstreme temperaturer, skjoldbruskkirtelsygdomme og visse lægemidler kan forværre sygdommen og er blevet sat i forbindelse med myastheniske kriser.

Patofysiologi

Antistoffer, der er rettet mod acetylcholin (ACh)-receptorsteder på det postsynaptiske neuromuskulære knudepunkt (NMJ), angribes, ødelægges og i sidste ende falder i antal med ca. 66 %. Disse antistoffer forårsager ACh-receptorblokering, komplementmedieret membranbeskadigelse og fremskynder nedbrydningen af ACh og reducerer derved dets virkning på NMJ. Mængden af ACh, der frigives fra den præsynaptiske terminal, er normal, men fordi antallet af receptorer er reduceret, kan amplituden af endpladepotentialerne ved NMJ være for lav til at udløse et aktionspotentiale. Musklerne bliver svage på grund af den nedsatte transmission. Denne muskelsvaghed øges ved vedvarende muskelaktivering, hvilket giver anledning til øget træthed ved brug og til forbedring af symptomerne ved hvile.

Normalt frigives der ved vedvarende muskelaktivering mindre mængder ACh ved hver successiv impuls, men transmissionen påvirkes ikke, og muskelstyrken opretholdes. I MG resulterer den reducerede mængde ACh, der frigives ved vedvarende muskelaktivering, i yderligere forringelse af NMJ-transmissionen. Dette er grundlaget for muskeludmattelse og den elektrofysiologiske nedbrydning, der ses ved MG.

Diagnose

Den endelige diagnose af MG, enten systemisk eller okulær, stilles ved hjælp af forskellige kliniske, farmakologiske og serologiske undersøgelser.

Historie

Patienten præsenterer sig med klager over fluktuerende træthed, forværring af muskelsvaghed om aftenen og/eller ved længerevarende brug og betydelig bedring ved hvile.

Sygdommen har et bimodalt mønster, med et tidligt højdepunkt i andet og tredje årti og et sent højdepunkt i sjette til ottende årti. Det tidlige peak viser en kvindelig prædominans, ca. 3:1, og en association med HLA-B8, HLA-DR3 og HLA-DR1, idet sidstnævnte er mere specifik for okulær MG. Det er interessant, at den sene top er præget af en mandlig overvægt og en sammenhæng med HLA-B27 og HLA-DR2.

Fysisk undersøgelse

Den fysiske undersøgelse vil variere afhængigt af, hvilke muskler der er påvirket. Variabel muskelsvaghed og træthed er et gennemgående fund.

Tegn

De hyppigst forekommende tegn er okulære. Af disse er det mest almindelige tegn ptosis. I første omgang kan ptose vise sig som unilateral og ofte skifte fra det ene øje til det andet, for til sidst at involvere bilaterale øvre øjenlåg. Cogan-lågtrækninger og påvisning af Hering’s lov om ligelig innervation er typiske for myasthenisk ptose. Cogan-lågtrækningen fremkaldes ved at lade patienten se nedad og derefter opad. Når det ramte øje saccaderer opad, rykker det øvre øjenlåg over. Hering’s lov om lige innervation siger, at de gensidige øjenmuskler i hvert øje er lige innerveret. Som sådan mindsker manuel elevation af det mere ptotiske øjenlåg den muskelstyrke, der kræves for at holde øjenlåget hævet, og derfor slapper den kontralaterale levator palpebrae superioris af og forårsager en forværring af ptosen. Hering’s lov kan dog også ses ved andre typer ptose.

Andre almindelige okulære tegn er incomitant strabismus, ekstern opthalmoplegi, der efterligner motoriske kranienervelammelser. Pupillerne er aldrig involveret i MG. Systemiske tegn omfatter variabel muskelsvaghed og udmattelse af mastikulationsmuskler, ansigtsudtryk, talemuskler, nakkeekstreksorer, proximale lemmuskler og respiratoriske muskler sent i sygdommen.

Symptomer

Det vigtigste symptom er variabel muskelsvaghed og udmattelighed, som forværres i løbet af dagen og kulminerer om aftenen. De hyppigst påvirkede muskler er levator palpebrae superioris, ekstraokulære muskler, orbicularis oculi, muskler involveret i ansigtsudtryk, mastikulation, tale, nakkeekstensionsmuskler og proximale lemmuskler (triceps, deltoideus, iliopsoas). De hyppigst forekommende symptomer viser sig også at være okulære. Mere end 50 % af MG-patienterne har ptose, incommitant strabismus eller/og ekstern oftalmoplegi. Disse er normalt bilaterale og asymmetriske. Symptomerne udvikler sig snigende over uger til måneder. Ophtalmoparese er almindelig ved MG. EOM’erne er små muskler, hvor en lille mængde muskelsvaghed bliver symptomatisk sammenlignet med de større lemmernes muskler. EOM’erne er 80 % enkelt innerverede twitchfibre med en høj fyringsfrekvens. Dette øger deres følsomhed over for træthed. Af alle EOM’erne er det almindeligvis medial rectus (MR), der er påvirket. Involvering af MR resulterer i dårlig adduktion og inkomittant strabismus.

Klinisk diagnose

Man bør have en høj mistanke om MG, når patientens anamnese og vigtigste tegn og symptomer tyder på variabel muskelsvaghed og træthed, der forværres om aftenen eller ved længere tids brug og forbedres ved hvile. En hurtig test på kontoret kan være at bede patienten om at kigge op og holde denne stilling og derefter observere, om der er træthed i levatormusklen, således at de øvre øjenlåg begynder at drive nedad, mens patienten kigger op. Den endelige diagnose stilles ved hjælp af forskellige kliniske, farmakologiske og serologiske undersøgelser.

Diagnostiske test

Edrophonium (Tensilon) Test:

Edrophoniumklorid hæmmer acetylcholinesterase og forlænger derved tilstedeværelsen af acetylcholin ved det neuromuskulære knudepunkt. Dette resulterer i øget muskelstyrke. Denne test er kun nyttig hos patienter med objektive, målbare fund ved fysisk undersøgelse, som f.eks. ptosis eller en tropia. Ved ptose er en positiv test, at øjenlågene løftes 2-5 minutter efter indgift af Tensilon. Et negativt svar er ingen forbedring inden for 3 minutter. Sammenlignet med andre diagnostiske test har Tensilon-testen en relativt lav følsomhed, ca. 60 % for MG. Der forekommer falske positive resultater hos patienter med Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS), Amyothrophic Lateral Sclerosis (ALS) og lokaliserede intrakranielle masselæsioner. Edrophoniumchlorid kan forårsage overaktivering af det parasympatiske system og forårsage uønskede bivirkninger som besvimelse, svimmelhed, ufrivillig afføring, alvorlig bradykardi, apnø og endog hjertestop. Det er vigtigt altid at have atropin ved hånden, hvis sådanne bivirkninger skulle opstå.

Repetitiv nervestimulering (RNS) Testning:

Dette er den hyppigst anvendte elektrodiagnostiske test for MG med en specificitet på 95 %. Den nerve, der skal undersøges, stimuleres elektrisk seks til ti gange med 2 til 3 Hertz. Compound muscle action potential (CMAP) registreres via overfladeelektroder, der anbringes på den pågældende muskel. En positiv test er et progressivt fald i CMAP-amplituder inden for de første 4-5 stimuli. RNS-testning er positiv hos ca. 75 % af patienter med generaliseret MG, men er positiv hos kun 50 % af patienter med okulær MG. Der ses falske positive testresultater ved LEMS, ALS og polyomyositis.

Single Fiber EMG:

Det single fiber EMG er meget følsomt for okulær myasteni med en sensitivitet på 88-99 %. Dette er en god diagnostisk test for medfødt myasthenia gravis.

Søvnetest:

Søvnetesten er en simpel klinisk test. Patienten bliver bedt om at notere, om der er markant forbedring af symptomerne ved opvågning. Dette kan gøres på kontoret, hvis patienten er meget søvnig!

Ice Test:

Dette er også en simpel diagnostisk test, som kan udføres i klinikken. Den er meget følsom og specifik for MG. Is-testen er nyttig ved ptose. Der påføres en ispose på det berørte øvre øjenlåg i 2-5 minutter. En positiv test er en forbedring af ptosis med > 2 mm eller mere. Denne forbigående forbedring af ptose skyldes, at kulden mindsker acetylcholinesterase-nedbrydningen af acetylcholin ved det neuromuskulære knudepunkt. Mere acetylcholin samler sig i krydset og øger derfor muskelkontraktionen. Længerevarende afkøling kan dog potentielt mindske muskelkontraktiliteten og resultere i et falsk negativt resultat.

Laboratorietest

Serum anti-ACh-receptor-antistoftiter:

Denne test måler tre forskellige anti-ACh-receptor-antistoffer, der findes i MG: bindende antistoffer, blokerende antistoffer og modulerende antistoffer. Bindende antistoffer er til stede hos 85-90 % af systemiske MG-patienter og 50 % af de okulære MG-patienter. Når de bindende antistoffer er negative, testes derefter de blokerende og modulerende antistoffer.

Og selv om denne test er relativt følsom og specifik for MG, vil 10-15 % af patienterne med systemisk MG være negative, ligesom 30-50 % af patienterne med okulær MG vil være negative. Falsk positive resultater forekommer hos patienter med immune leverlidelser, thymoma uden MG, LEMS, patienter med primær lungekræft og hos en lille procentdel af ældre personer.

Serum anti-muskelspecifik kinase-antistoftiter:

MuSk-analyser anvendes, når anti-ACh-receptor-antistoftiter er negative, men klinikeren har en stærk klinisk mistanke om MG.

Differentialdiagnose

Differentialdiagnosen for MG er omfattende. På grund af dens variabilitet i de fremtrædende symptomer kan MG efterligne mange sygdomme. Det er vigtigt at huske, at tilstedeværelsen af pupillære abnormiteter udelukker diagnosen MG.

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS) kan opfattes som det modsatte af MG. De kliniske træk ved LEMS omfatter proximal muskelsvaghed og hyporefleksi med forbedring af symptomerne ved gentagen muskelstimulering. LEMS skyldes antistoffer, der er rettet mod presynaptiske calciumkanaler. Den er associeret med småcellet lungekarcinom.

Da ptose er det mest almindelige præsentationssymptom ved MG, er det vigtigt at gennemgå dets differentialdiagnose. Ptose er defineret som margin til refleksdiameter 1 (MRD 1) på mindre end 2 mm eller en asymmetri på mere end 2 mm mellem øjnene. Den normale palpebral fissur (PF) vertikale længde er ca. 9 mm, et ptotisk låg har en PF < 9 mm. Myasthenia gravis med ptose har en omfattende differentialdiagnose. Dette omfatter: en intrakraniel læsion, tumor, hypofyseadenom, aneurisme, fascikulær læsion af CN 3, udviklende CN 3-lammelse, postviral neuropati, skjoldbruskkirtelforstyrrelser*, migræne, meningitis, Horners syndrom, levator aponeurose, kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) og udviklingsmyopati af musculus levator palpebrae superioris.

Diplopi er et andet almindeligt symptom. Et variabelt mønster af diplopi uden pupillær involvering bør bringe MG øverst på din differentialliste.

* Thyroidea øjensygdom forekommer i forbindelse med MG hos op til 5 % af patienterne.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling omfatter acetylcholinesterasehæmmere, pyridostigmin (Mestinon), orale steroider og immunmodulerende midler. Disse lægemidler har ingen virkning på den underliggende sygdomsproces, de er udelukkende til at hjælpe med at håndtere symptomerne.

Acetylcholinesterasehæmmere reducerer hydrolysen af ACh ved enzymet acetylcholinesterase i den synaptiske kløft. Ved at hæmme hydrolysen af ACh forbliver den ACh, der frigives fra den præsynaptiske kløft, længere i NMJ’en, hvilket giver musklen en længere aktiveringsperiode. Pysidostigmin er en langtidsvirkende kolinesterasehæmmer, der anvendes til behandling af MG i øjnene. Orale steroider anvendes som supplement. Immunmodulatorer er forbeholdt refraktære tilfælde.

Kirurgi

Kirurgisk fjernelse af thymuskirtlen anbefales til behandling af symptomatisk MG. Ca. 66 % af MG-patienterne har thymushyperplasi (thymomer) med dannelse af germinalcentre, og 10 % af patienterne har en thymustumor. I dette lymfoide væv interagerer B-celler med T-hjælperceller for at producere anti-ACh-receptorantistoffer. Som sådan forbedres symptomerne på MG generelt efter thymectomi. thymectomiens rolle ved rent okulær myasteni er omdiskuteret, men den kan spille en lille rolle i behandlingen af symptomerne.

Komplikationer

Komplikationer ved MG opstår sent i sygdommen, når større muskelgrupper bliver involveret. Dysfagi og dyspnø bør vække røde flag, da disse to symptomer kan føre til respiratorisk kompromittering og i sidste ende til døden.

Myastheniske kriser er eksacerbation af symptomer årsag være en forværrende faktor. Myastheniske kriser kan være livstruende. Forværrende faktorer omfatter graviditet, følelsesmæssig stress, infektioner, overdreven alkohol, UV-lys, ekstreme temperaturer, skjoldbruskkirtelsygdomme og visse medikamenter. Medicin som chloroquin, quinidin, procainamid, prednison, lithium, phenytoin, cisplatin, magnesium, statiner, betablokkere, calciumkanalblokkere, Botox, polymyxin og aminoglykosider er kendt for at fremskynde latent MG og udløse myastheniske kriser.

Prognose

Prognosen for MG, uanset om den er okulær eller systemisk, er generelt rimelig, så længe symptomerne er velkontrollerede, og der ikke er sygdomsprogression til at involvere større muskelgrupper såsom åndedrætsmuskler og muskler, der er involveret i synkehandlingen. Husk, at 85 % af de patienter, der i første omgang præsenteres med okulær MG, vil udvikle systemisk MG inden for 2 år efter diagnosen.

Til yderligere ressourcer

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Tilgået 19. marts 2019.