Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Klinisk onkologisk farmaceut
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Cervikal cancer er fortsat en udbredt sygdom, der tegner sig for næsten 10 % af alle kræftdiagnoser på verdensplan. Livmoderhalskræft er kendt for at være forbundet med det humane papillomavirus (HPV), især med højrisikostammer (HR) som HPV 16 og 18. HPV-infektion er allestedsnærværende i befolkningen. De fleste HR-HPV-infektioner forsvinder dog uden indgreb i løbet af ca. 6-18 måneder. Selv om brugen af den 9-valente HPV-vaccine kan mindske HR-HPV-infektioner, vil ca. 10 % af kvinderne have vedvarende HR-HPV-infektioner. Vedvarende HR-HPV-infektioner giver disse patienter en høj risiko for livmoderhalskræft, fordi vaccinen er ineffektiv hos patienter, der allerede er inficeret med HR-stammerne. De eneste tilgængelige indgreb til behandling af vedvarende HR-HPV-infektioner er lokale kirurgiske indgreb, men læsioner, der fjernes, vender ofte tilbage.
Den seneste tid er interessen for at modulere værtens immunsystem for at forsøge at udrydde HR-HPV-infektioner steget. Judith A. Smith og kolleger evaluerede virkningen af AHCC, et proprietært ekstrakt af shiitake-svamp (Lentinula edodes mycelia).1 I dyreforsøg har AHCC vist immunmodulerende virkninger, såsom forbedring af antigenaktivering af CD4- og CD8-T-celler samt forøgelse af naturlige dræberceller og produktion af andre antigenspecifikke T-celler. I kliniske undersøgelser har AHCC vist evnen til at mindske risikoen for infektioner og forbedre symptomer i forbindelse med infektioner. Hypotesen i denne undersøgelse var, at AHCC-supplementering ville modulere værtens immunsystem for effektivt at fjerne kronisk HR-HPV-infektion. Den aktuelle undersøgelse er unik, fordi den evaluerede denne hypotese fra bænk til sengekant, idet den kiggede på in vitro-undersøgelser, in vivo-undersøgelser med mus og undersøgelser på mennesker, hvilket viser en effektiv translationel medicinsk tilgang.
Smith og kolleger søgte først at påvise virkningen af AHCC-tilskud in vitro. Fire humane livmoderhalskræftcellelinjer, herunder SiHa (HPV 16/18 positiv) og C-33A (HPV negativ), blev behandlet med en engangsdosis AHCC i en koncentration på 0,42 mg/mL (estimat af den klinisk relevante plasmakoncentration efter en oral dosis på 3 gram, som anbefalet af producenten). AHCC undertrykte HR-HPV-ekspressionen i de første 24 timer, men ekspressionen blev genoprettet efter 48 timer. Når AHCC-tilskud blev givet i denne koncentration hver 24. time i 7 på hinanden følgende dage, blev HR-HPV-ekspressionen imidlertid fjernet.
I in vivo-undersøgelserne med mus blev AHCC givet i en dosis på 50 mg/kg en gang dagligt i 60 dage og var forbundet med fjernelse af HR-HPV-ekspressionen, der blev opretholdt efter 30 dages ophør af tilskuddet. Smith og kolleger gennemførte derefter to pilotundersøgelser hos patienter med bekræftede kroniske HR-HPV-infektioner, defineret som infektioner, der varede i mere end 2 år. Det primære mål med disse undersøgelser var at bestemme succesraten for AHCC-supplementering, defineret som andelen af kvinder, der var fri for HR-HPV-infektion 6 måneder efter påbegyndelse af supplementering. I den første pilotundersøgelse fik patienterne tilskud med AHCC 3 g gennem munden en gang dagligt på tom mave. På grundlag af data om immunrespons blev doseringstiden forlænget til 3-6 måneders kontinuerlig AHCC-tilførsel og krævede 1 måneds AHCC-tilførsel efter det første negative HR-HPV-resultat. Seks patienter gennemførte denne doseringsstrategi, og af disse var fire patienter i stand til at opnå varig eliminering af HR-HPV-infektion (ingen HR-HPV-DNA i mere end 30 dage uden tilskud). Der blev ikke rapporteret nogen bivirkninger i forbindelse med denne doseringsstrategi. Der blev gennemført en yderligere pilotundersøgelse med AHCC-supplementering på 1 gram gennem munden en gang dagligt på tom mave i 6-8 måneder for at se, om lavere doser også ville være effektive. Ni patienter gennemførte denne pilotundersøgelse, og af disse patienter opnåede fire patienter varig eliminering af HR-HPV. Som i den anden pilotundersøgelse blev der ikke rapporteret om bivirkninger ved denne doseringsstrategi.
I begge humane pilotundersøgelser blev interferon-beta-suppressionen målt, og et niveau på <25 pg/mL viste sig at være en markør for vellykket clearance af HR-HPV-infektion, hvilket er blevet set ved clearance af andre kroniske virusinfektioner. Som sådan er denne evne til at undertrykke interferon beta og opregulere interferon gamma den definerede mekanisme for AHCC-immunmodulation, der fører til clearance af kroniske HR-HPV-infektioner. I pilotundersøgelserne på mennesker opnåede AHCC-dosisregimet på 3 g AHCC respons lidt hurtigere og mere konsistent end den lavere AHCC-dosis med god tolerabilitet. Bekræftende fase 2-randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser er i gang for yderligere at bestemme effektiviteten af AHCC i HR-HPV-clearance i en større patientpopulation.
Denne bench-to-bedside-tilgang gjorde det muligt for Smith og undersøgelsesholdet at identificere effektivitet i laboratoriet, som kunne overføres direkte til patientbehandling i kliniske omgivelser. Der findes i øjeblikket ingen medicin til udryddelse af kroniske HR-HPV-infektioner, og disse patienter repræsenterer kvinder med en høj risiko for progression til livmoderhalskræft. I denne undersøgelse var Smith og kolleger i stand til at påvise in vitro-effektivitet af AHCC med hensyn til at fjerne HR-HPV-DNA, hvilket derefter blev omsat til fjernelse af HR-HPV-infektioner hos ca. 40-60 % af patienterne i pilotundersøgelserne. Dette AHCC-tilskud blev godt tolereret, og der blev ikke rapporteret om nogen bivirkninger. Mekanismen for immunmodulation ved AHCC blev fastlagt til at være gennem reduktion af interferon-beta-niveauerne, hvilket er blevet bemærket ved andre kroniske virusinfektioner. Resultaterne af denne undersøgelse giver klinikere en plan for formulering af en strategi for anden forskning fra bænk til bedside og har hjulpet med at identificere en mulig terapeutisk strategi inden for dette uopfyldte område med behov for forebyggelse af livmoderhalskræft.