Massiv lungeemboli

Det vigtigste kriterium for at karakterisere akut lungeemboli (PE) som massiv er systemisk arteriel hypotension.1,2 Massiv PE er sjælden, og derfor kan ingen enkelt læge eller hospital stole på individuel erfaring til at bestemme den optimale behandling. Trods antikoagulation fordobles mortalitetsraten for submassive PE-patienter med bevaret systemisk arterielt tryk og højre ventrikeldysfunktion.3 Dødsraten er endnu højere hos patienter, der præsenterer sig med dyb hypotension på grund af massiv PE.4 Ikke desto mindre findes der kun 1 randomiseret kontrolleret forsøg med trombolyse hos patienter med massiv PE med i alt 8 patienter tilknyttet.5 Aggressiv farmakologisk behandling med trombolyse er godkendt af Food and Drug Administration og synes ved første øjekast at være gavnlig, men denne antagelse kræver yderligere evaluering. Derfor undersøgte vi de 108 patienter med massiv PE i International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER).6 Vi fokuserede på, om disse patienter fik trombolyse eller anbringelse af et inferior vena cava (IVC)-filter ud over antikoagulation.

Metoder

ICOPER indskrev 2454 konsekutive patienter med akut PE fra 52 institutioner i 7 lande, fra januar 1995 til november 1996.6 I nærværende analyse evaluerede vi 2392 patienter med akut PE og kendt systolisk arterielt tryk ved præsentation. Et hundrede otte (4,5 %) havde massiv PE, defineret som et systolisk arterielt tryk <90 mm Hg, og 2284 (95,5 %) havde ikke-massiv PE med et systolisk arterielt tryk ≥90 mm Hg. De resterende 62 patienter blev ekskluderet på grund af ukendt systolisk arterielt tryk ved præsentationen.

Inklusionskriterier for ICOPER var akut PE diagnosticeret af den behandlende læge inden for 31 dage efter symptomdebut eller større PE først opdaget ved obduktion. Der var ingen eksklusionskriterier. Diagnosen PE blev accepteret uden uafhængig gennemgang, hvis den blev bekræftet ved lungescanning med høj sandsynlighed, lungeangiografi, venøs ultralyd af benvenerne i tilfælde af høj klinisk mistanke om PE eller nekropsi. Diagnosen af samtidig dyb venetrombose blev accepteret, hvis den blev objektivt bekræftet ved phlebografi eller venøs ultralydsundersøgelse. Ekkokardiografi blev anbefalet, men var ikke påkrævet i ICOPER, og ekkokardiografiske undersøgelser blev ikke centralt bedømt. Højre ventrikulær hypokinese blev defineret som moderat eller alvorlig systolisk hypokinese af den frie væg i højre ventrikel ved kvalitativ vurdering. Venstre ventrikels ejektionsbrøk blev opgjort ud fra baseline-ekkokardiografien. ICOPER udstedte ikke retningslinjer for behandlingen af de registrerede patienter. Indgivelse af antikoagulation eller trombolyse og anvendelse af embolektomi og anbringelse af IVC-filtre blev udelukkende besluttet af stedets læger. Stedets investigatorer foretog 90-dages opfølgning ved telefoninterview, og opfølgningen blev gennemført hos 2343 (98 %) af de 2392 patienter, der indgik i denne analyse. De udfyldte rapporteringsformularer blev sendt til og analyseret af datakoordinationscentret, CINECA, Bologna, Italien. Institutionelle etiske komitéers godkendelse blev indhentet fra de deltagende hospitaler.

Vi anvendte Mann-Whitney-testen til sammenligninger af kontinuerlige variabler mellem patienter med massiv og ikke-massiv PE og χ2-testen eller Fisher exact-testen til sammenligninger af nominelle variabler. Disse test blev også anvendt til at undersøge forskelle mellem de patienter med massiv PE, der fik og ikke fik systemisk intravenøs trombolyse, og de patienter, der ikke fik systemisk intravenøs trombolyse. Kaplan-Meier-estimatoren og log-rank-testen blev anvendt til at estimere den kumulative sandsynlighed for samlet og kardiovaskulær død efter 90 dage i grupperne. Kardiovaskulær dødelighed blev defineret som død som følge af PE, akut myokardieinfarkt, slagtilfælde eller pludselig hjertedød. Cox proportional hazard-modellen blev anvendt til at beregne det univariate hazard-forhold (HR) for kliniske variabler til at forudsige 90-dages-dødelighed i de definerede grupper. Alle rapporterede sandsynlighedsværdier er 2-halede.

Resultater

Sammenligning af patienter med massiv og ikke-massiv PE

Alderen (64±17 versus 62±17 år) og kønnet (41 % versus 45 % mænd) var ens hos patienter med henholdsvis massiv og ikke-massiv PE (Tabel 1). PE blev først diagnosticeret ved obduktion hos 16 (15 %) af patienterne med massiv PE og hos 29 (1 %) af patienterne med ikke-massiv PE (P<0,001). Blandt de 1096 patienter, der gennemgik baseline ekkokardiografi inden for 24 timer efter PE-diagnosen, var der højrekventrikulær hypokinese til stede hos 62 % af patienterne med massiv PE sammenlignet med 39 % af patienterne med ikke-massiv PE. Trombi i højre hjerte blev oftere fundet hos patienter med massiv PE (10 % mod 4 %). Patienter med massiv PE havde oftere kongestiv hjertesvigt (22 % mod 10 %), nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion på <40 % (15 % mod 6 %) og dysfunktion af nyrerne (15 % mod 5 %). Kræftfrekvenserne var ens i begge grupper (21 % mod 22 %). Samtidig dyb venetrombose blev mindre ofte diagnosticeret hos patienter med massiv PE (32 % mod 50 %).

Den 90-dages mortalitetsrate var 52,4 % (95 % CI, 43,3 % til 62,1 %) og 14,7 % (95 % CI, 13,3 % til 16,2 %) hos patienter med henholdsvis massiv og ikke-massiv PE (figur 1). PE var dødsårsagen hos 62,5 % af patienterne med massiv PE og hos 34,0 % af patienterne med ikke-massiv PE (tabel 2). Blødningskomplikationer på hospitalet opstod hos 17,6 % mod 9,7 %, og tilbagevendende PE blev påvist inden for 90 dage hos henholdsvis 12,6 % og 7,6 % hos patienter med massiv versus ikke-massiv PE (P<0,001).

Adjunktiv behandling

Thrombolyse, kirurgisk embolektomi eller perkutan kateterembolektomi blev afstået hos 73 patienter (68 %). Trombolyse blev administreret hos 33 patienter, kirurgisk embolektomi hos 3 og kateterembolektomi hos 1. Alder (64±13 mod 64±19 år) og køn (39 % mod 41 % mænd) var ens mellem de patienter, der fik henholdsvis trombolyse og ikke fik trombolyse (tabel 3). Blandt de 61 patienter, der gennemgik baseline ekkokardiografi, var højre ventrikulær hypokinese mere almindelig (85 %) blandt dem, der fik trombolyse, sammenlignet med gruppen uden trombolyse (44 %) (P=0,001). Hos patienter, der fik trombolyse, var kræft sjældnere til stede (6 % mod 28 %), og tidligere dyb venetrombose (38 % mod 6 %) eller tidligere PE (13 % mod ingen) var hyppigere til stede.

Thrombolytisk behandling reducerede ikke 90-dages mortaliteten (HR, 0,79; 95 % CI, 0,44 til 1,43; P=0,44). 90-dagesdødeligheden var 46,3 % (95 % CI, 31,0 % til 64,8 %) hos patienter med trombolysebehandling og 55,1 % (95 % CI, 44,3 % til 66,7 %) hos patienter uden trombolyse (figur 2).

In-hospital blødningskomplikationer forekom ofte i både trombolyse- og ikke-thrombolysegruppen (24 % og 15 %), og recidiverende PE efter 90 dage var lige store (12 % for begge). Recidiverende PE var en prædiktor for 90-dages mortalitet både hos patienter med trombolysebehandling (HR, 6,71; 95% CI, 1,81 til 24,81; P=0,004) og hos patienter uden trombolysebehandling (HR, 2,39; 95% CI, 1,09 til 5,21; P=0,029).

De 11 massive PE-patienter, der fik et IVC-filter, var yngre end de massive PE-patienter uden IVC-filterplacering (Tabel 4). Ingen af de patienter, der fik et IVC-filter, udviklede tilbagevendende PE inden for 90 dage, og 10 (90,9 %) overlevede 90 dage (Figur 3). I modsætning hertil udviklede 13 af 97 patienter uden et IVC-filter (13,4 %) recidiverende PE inden for 90 dage, og 55 (56,7 %) af de 97 overlevede 90 dage. IVC-filtre var forbundet med en reduktion i 90-dages dødelighed (HR, 0,12; 95 % CI, 0,02 til 0,85; P=0,002).

I patienterne med ikke-massiv PE var 90-dages overlevelsesraten 79,3 % (95 % CI, 74,3 % til 84,1 %) hos patienter med trombolyse og 86,1 % (95 % CI, 84,5 % til 87,5 %) hos patienter uden trombolyse (HR, 1.56; 95 % CI, 1,16 til 2,10; P=0,003); 90-dages-overlevelsesraten var 79,1 % (95 % CI, 73,2 % til 83,9 %) hos patienter med et IVC-filter og 86,0 % (95 % CI, 84,5 % til 87,5 %) hos patienter uden et IVC-filter (HR, 1,50; 95 % CI, 1,10 til 2,04; P=0,009).

Diskussion

Vi fandt, at visse komorbiditeter var forbundet med massiv snarere end ikke-massiv PE: kongestiv hjertesvigt, nyre dysfunktion og reduceret venstre ventrikulær systolisk ejektionsfraktion. En tredjedel af de massive PE-patienter havde ingen ekkokardiografisk højre ventrikulær hypokinese; i det mindste hos nogle af disse patienter kan kardiopulmonale komorbiditeter have været hovedårsagen til hæmodynamisk ustabilitet. Massiv PE var oftere forbundet med tromber i højre hjerte (10 %) end ikke-massiv PE (4 %). Dette resultat er vigtigt, fordi ekkokardiografiske beviser for tromber i højre hjerte i forbindelse med massiv PE kan ændre behandlingsplanen fra trombolyse til kirurgisk embolektomi.

Siden afslutningen af ICOPER har CT af brystkassen stort set erstattet lungescanning til diagnosticering af PE på de fleste hospitaler7 , hvilket har resulteret i en hurtigere og mere præcis diagnose. Hurtig diagnose af massiv PE er afgørende for at iværksætte potentielt livreddende behandling. CT af brystkassen er ikke kun nyttig til at diagnosticere PE og vurdere blodpropbyrden, men hjælper også med at identificere patienter med højre ventrikelforstørrelse, som har en øget risiko for tidlig død.8,9

Vi var overraskede over at finde, at to tredjedele af patienterne med massiv PE ikke modtog nogen supplerende behandling såsom trombolyse eller embolektomi. Desværre var vi ikke i stand til at undersøge årsagerne til at afholde sig fra trombolyse eller embolektomi. De 15 % overså massive PE’er kan kun delvis forklare undladelsen af behandling. Det er derfor fortsat hypotetisk, om trombolyse eller embolektomi blev aktivt tilbageholdt eller blot ikke blev overvejet. Det er sandsynligt, at hverken kirurgisk embolektomi eller perkutan katetertrombektomi var tilgængelig på de fleste af de deltagende hospitaler. Dette forklarer imidlertid ikke udeladelsen af trombolyse.

Op første øjekast virkede det overraskende og kontraintuitivt, at trombolyse ikke forbedrede overlevelsen. At trombolysepatienter oftere end patienter uden trombolyse havde højre ventrikelhypokinese rejser den mulighed, at disse patienter havde mere alvorlig PE. Hos nogle patienter var trombolyse imidlertid sandsynligvis kontraindiceret på grund af alvorlige komorbiditeter på trods af massiv PE. Da de fleste dødsfald efter trombolyse indtraf i løbet af de første par dage, stiller vi den hypotese, at mange af patienterne havde fået irreversibelt kardiogent shock og multisystemorgansvigt på grund af langvarig systemisk arteriel hypotension, og at trombolyse blev administreret for sent. Vi erkender, at der ikke kan drages nogen endelig konklusion om effektiviteten af trombolyse ved massiv PE fra ICOPER, fordi (1) patienterne med og uden trombolyse måske ikke har været sammenlignelige på grund af det ikke-randomiserede design, og (2) det relativt lille antal patienter gav brede CIs for mortalitetsestimaterne.

Patienter i chok på grund af akut myokardieinfarkt klarer sig dårligt med trombolyse alene. For at maksimere sandsynligheden for overlevelse kræver de normalt mekanisk intervention med indsættelse af en intra-aortisk ballonpumpe efterfulgt af perkutan koronar intervention eller koronar bypass-transplantation.10,11 Analogt hermed kan trombolyse alene muligvis ikke redde en væsentlig del af patienterne med massiv PE, selv om Food and Drug Administration har godkendt trombolyse til massiv PE. Deres overlevelse kan afhænge af hurtig overførsel til et specialiseret vaskulært center, der er dygtig til kirurgisk eller kateterembolektomi. Denne strategi med hurtig henvisning til specialiserede hospitaler anvendes ofte til behandling af komplicerede akutte myokardieinfarkt- eller traumepatienter.

Med et tæt koordineret tværfagligt PE-behandlingsprogram kan 1-årsoverlevelsen efter kirurgisk embolektomi være så høj som 86 %.12 Hos 35 (74 %) af 47 massive PE-patienter på Brigham and Women’s Hospital blev der foretaget kirurgisk embolektomi før udviklingen af dekompenseret kardiogent shock.13 Katetertrombektomi er især nyttig i tilfælde af øget blødningsrisiko, eller hvis kirurgisk embolektomi ikke er tilgængelig eller mulig.1 Siden introduktionen af nye perkutane interventionelle trombektomiapparater, såsom Aspirex PE-katetertrombektomiapparatet (Straub Medical)14 eller Angiojet Xpeedior-apparatet (Possis)15 , er spektret af interventionelle metoder til behandling af massiv PE blevet udvidet. Food and Drug Administration har tildelt status som Humanitarian Use Device til Aspirex PE-katetret til behandling af patienter med massiv PE, hvor trombolyse er kontraindiceret.

I I ICOPER-patienter med massiv PE syntes IVC-filtre at reducere tilbagevendende PE og dødeligheden efter 90 dage. Disse resultater bør fortolkes med forsigtighed på grund af den lille procentdel af patienterne (10 %), der fik et IVC-filter. Selv om vi ikke fandt nogen forskelle i komorbiditeter bortset fra yngre alder hos patienter, der fik et IVC-filter, er det sandsynligt, at der er selektionsbias, hvilket gør det vanskeligt at sammenligne resultatet for patienter med og uden filter. IVC-filterplacering har vist sig at reducere tilbagevendende PE, men ikke dødeligheden hos patienter med ikke-massiv PE.16 Der bør foretages yderligere undersøgelser, før der gives en endelig anbefaling. Siden afslutningen af ICOPER er brugen af IVC-filtre hos patienter med venøs tromboemboli steget betydeligt.17

Sammenfattende er de vigtigste resultater af denne ICOPER-analyse af massiv PE, at (1) trombolyse eller embolektomi blev tilbageholdt hos to tredjedele af patienterne, og (2) trombolyse syntes ikke at reducere dødeligheden. Disse resultater antyder, at der er behov for et forbedret tværfagligt samarbejde for at optimere behandlingen af patienter med akut massiv PE på hospitalet med inddragelse af specialister i vaskulær medicin, specialister i intensivbehandling eller akutmedicin, interventionelle kardiologer/radiologer og kardiovaskulære kirurger.

Fodnoter