Toll-like receptorer (TLR’er) er mønstergenkendelsesreceptorer (PRR’er), som spiller en afgørende rolle i initieringen af det medfødte immunforsvar ved at detektere potentielle skadelige patogener. Hos pattedyr varierer antallet af TLR’er fra art til art: mennesker har 10 TLR’er, mens mus har 12 TLR’er. De er specialiseret i genkendelse af konserverede molekylære strukturer i bakterier, vira, svampe og parasitter. Hver enkelt TLR har en bred vifte af specificiteter (figur 1).
- TLR1, 2, 4 og 6 genkender bakterielle lipider
- TLR3, 7 og 8 genkender viralt RNA
- TLR9 genkender bakterie-DNA
- TLR5 og 10 genkender bakterie- eller parasitproteiner
TLR’er er transmembranreceptorer af type I, der består af et ekstracellulært domæne, som er involveret i genkendelse af det mikrobielle produkt, og et TIR-domæne i den cytoplasmatiske hale, der rekrutterer forskellige signalmolekyler, som igen vil aktivere transkriptionen af gener, der er involveret i inflammation og anti-mikrobielle forsvarsmekanismer. Hver enkelt TLR skræddersyr immunresponset til det patogen, som de registrerer.
TLR-signalering indledes med rekruttering af adaptorproteiner til deres cytoplasmatiske hale.
Der er to hovedadaptorer: MYD88 og TRIF.
- TLR 1,2,4,5,5,6,6,7,8 og 9 bruger MYD88
- TLR 3 og 4 bruger TRIF
Dertil kommer, at TLR1, 2, 4 og 6 har brug for en anden adaptor kaldet TIRAP for at rekruttere MYD88, og TLR4 har brug for TRAM for at rekruttere TRIF. Disse adaptorer rekrutterer flere proteiner, f.eks. kinaser, som igangsætter forskellige signalkaskader.
Tre hovedveje aktiveres af TLR’er:
- MAP-kinasevej (ERK, p38 og JNK)
- NFkB-vej
- IRF-vej
TLR-medierede signalveje fører til translokation af transkriptionsfaktorer, såsom NFkB og IRF’er i kernen, hvor de aktiverer transkriptionen af flere gener, der er involveret i immunresponset, hvilket i sidste ende resulterer i eliminering af patogenet.
Følgende er nogle af de elementer, der induceres ved TLR-stimulering:
- Pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6, TNF-alfa og IL-12
- Anti-inflammatoriske cytokiner såsom IL-10
Disse cytokiner former T-celle-responset.
- Type I IFN’er, som er involveret i antivirale responser
- Kemokiner, som tiltrækker andre immunceller til infektionsstedet
- Kemokinreceptorer, som f.eks, tillader TLR-aktiverede celler at migrere til lymfeknuder
- Antimikrobielle molekyler
- Co-stimulerende molekyler såsom CD80/86 og CD40, som er involveret i T-celleaktivering af antigenpræsenterende celler
TLR-signalering er også vigtig for at forbedre antigenoptagelse og -præsentation.
På trods af at de forskellige TLR’er har flere signalveje til fælles, er de ikke desto mindre i stand til at justere kvaliteten, intensiteten og varigheden af hver af disse signalkaskader for at generere et immunrespons, der er specifikt for det patogen, de registrerer.