Abstract
Denne gennemgang har til formål at give en opdatering af håndteringen af dyb venetrombose (DVT).
Der blev foretaget en systematisk søgning i PubMed, Google Scholar og Cochrane-databaser.
Direkte orale antikoagulanter (DOAC) er lige så effektive og lettere at anvende end K-vitaminantagonister til behandling af DVT. Kateterrettet trombolyse kan reducere posttrombotisk syndrom hos patienter med iliofemoral DVT. Kompressionsbandager kan hjælpe med at helbrede et venøst sår.
Kompressionsstrømper til forebyggelse af posttrombotisk syndrom. Langtidsevidens for at vise klinisk fordel ved at anvende endovenøse behandlinger til at genoprette dyb venepatency.
Udvikling af billeddannelsesmetoder til at identificere patienter, der ville have gavn af venetrombolyse. Udviklingen af dedikerede venøse stents.
Det er nødvendigt at forstå de mekanismer, der fører til stentokklusion, og at undersøge de passende behandlinger, der kan forebygge in-stent-trombose.
Indledning
Dyb venetrombose (DVT) er en almindelig tilstand, der skønnes at ramme omkring 100 000 patienter hvert år i Storbritannien.1 Den kan føre til døden gennem lungeemboli og sjældent til tab af lemmer gennem phlegmasia cerulea dolens. De kroniske følger af DVT, kendt som posttrombotisk syndrom (PTS), omfatter vedvarende smerter, hævelse eller sårdannelse, som opstår hos omkring halvdelen af patienterne inden for 2 år efter en DVT.2 PTS er forbundet med betydelig sygelighed og udgør sammen med venøs tromboembolisme en økonomisk byrde for NHS, som det anslås at koste 1 mia. pund om året at behandle.1
Karvægskader, stase og hyperkoagulabilitet i blodet anses for at være vigtige igangsættere af venøs trombose, og nyere dokumentation tyder på, at “steril” inflammation har en central rolle i denne patologi.3 Mekanisk (strækning eller kirurgi) eller kemisk (cytokinstorm fra sepsis) aktivering af endothelet fører til lokal opregulering af prokoagulerende proteiner, overfladeadhæsionsmolekyler og cytokinproduktion, som resulterer i ophobning af neutrofiler og trombocytter, der danner nidus for trombusdannelse. Neutrofilerne på trombusdannelsesstedet skaber et stillads for trombusforplantning gennem frigivelse af DNA (neutrofile ekstracellulære fælder, NET’er), som sammen med det tværbundne fibrin fanger røde blodlegemer og danner trombusens hoveddel4 . Neutrofilerne frigiver også skade-associerede molekylære mønstre (DAMP’er), der fungerer som faresignaler til fremme af yderligere inflammation5 , herunder infiltration af mononukleære fagocytter, der orkestrerer trombusopløsningen.3 Dette indebærer en langsom proces med vævsorganisering, der har til formål at rekanalisere venen.6
Men selv om traditionel antikoagulation og kompressionsstrømper fortsat er hjørnestenen i behandlingen, udvides behandlingsmulighederne for dyb venesygdom. I den akutte situation synes de nye direkte orale antikoagulanter (DOAC) at være et mere attraktivt alternativ til vitamin K-antagonister (VKA), mens perkutane interventionelle procedurer har vist sig lovende med hensyn til at reducere langtidskomplikationer med minimal blødningsrisiko. Også i det kroniske posttrombotiske led har der været en større tilskyndelse til at behandle symptomatiske patienter ved hjælp af invasive behandlinger, der er designet til at reducere morbiditeten forårsaget af PTS.
Denne gennemgang har til formål at give en kort oversigt over de behandlingsmuligheder, der nu er tilgængelige for patienter med både akut og kronisk venøs sygdom, med særlig vægt på de minimalt invasive endovenøse indgreb, der i stigende grad anvendes.
Akut DVT
Medicinsk behandling
Parenteral antikoagulation med lavmolekylært heparin efterfulgt af en VKA har været hovedhjørnestenen i den medicinske behandling af patienter, der præsenterer sig med en akut DVT. Denne behandling er designet til at forhindre trombusforplantning og reducere risikoen for embolisering, således at trombussen kan opløses naturligt. Brugen af VKA’er som warfarin kan imidlertid være besværlig for patienterne, da det kræver hyppig laboratorieovervågning for at sikre, at der opnås et passende antikoagulationsniveau (ved hjælp af den internationale normaliserede ration, INR). Niveauet af antikoagulation kan være vanskeligt at forudsige, og det anslås, at kun 50 % af de patienter, der tager en VKA på et hvilket som helst tidspunkt, ligger inden for 0,5 INR’s af det forventede terapeutiske interval.7 Som følge heraf er der en risiko for tilbagevendende trombose eller blødning hos patienter med subterapeutisk eller høj INR’s. Desuden kan de mange fødevare- og lægemiddelinteraktioner med VKA’er begrænse deres effektivitet. DOAC’er er blevet udviklet for at løse nogle af disse problemer.8 De kræver ingen laboratorieovervågning, har ingen fødevaremæssige interaktioner og synes at have få lægemiddelinteraktioner. Non-inferiority-undersøgelser, der sammenligner deres anvendelse med den nuværende standardbehandling med LMWH efterfulgt af en VKA, har vist, at de har samme antal VTE-recidiv og blødninger9-11 , idet risikoen for intrakranielle blødninger synes at være lavere med DOAC’er sammenlignet med VKA i særdeleshed. De direkte faktor Xa-hæmmere, Rivaroxaban (Bayer AG) og Apixaban (Pfizer/Bristol-Myers Squibb), og den direkte trombinhæmmer, Dabigatran (Boehringer Ingelheim), er i øjeblikket licenseret og godkendt af NICE til brug i Det Forenede Kongerige til behandling af venøs tromboemboli (VTE, NICE technology appraisals TA 267, 327 og 341).
D DOAC’erne er ikke uden ulemper. De kan ikke anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <15 ml/min); de er dyrere end VKA pr. tablet; de er endnu ikke anbefalet til behandling af kræftrelateret VTE, og de vides ikke at være sikre under graviditet eller amning. En nyere metaanalyse tyder også på, at der kan være en øget risiko for gastrointestinale blødninger i forbindelse med brugen af dabigatran og rivaroxaban hos ældre.12 Deres måske største problem er manglen på specifikke reversible midler. Antidoter er i øjeblikket under udvikling.13,14 DOAC’er vil dog sandsynligvis blive anvendt i stigende grad i fremtiden, da de er lettere at anvende i samfundet, da de ikke kræver nogen overvågning og muliggør en “all-oral” tilgang til behandlingen.15
Thrombolyse
De mekanismer, der fører til udvikling af PTS efter DVT, er ikke helt forstået. Det er blevet foreslået, at tidlig fjernelse af trombus efter indeksbegivenheden kan forhindre et vedvarende højt venetryk og bevare eller begrænse skader på veneklapperne, hvilket menes at bidrage til PTS.16,17 Siden den første rapport om transkatetertrombolyse i begyndelsen af 1990’erne18 har der været en række undersøgelser, som har vist fordele ved denne behandling. I et nyligt Cochrane Review blev 17 kontrollerede forsøg analyseret, hvor i alt 1103 personer med akut DVT (inden for 21 dage efter symptomdebut) blev randomiseret til at modtage trombolyse eller antikoagulerende behandling19 . Færre personer udviklede PTS i lysis-gruppen efter 6 måneder (number needed to treat 5) sammenlignet med antikoagulation alene.
Trombolyse for DVT udføres nu generelt med et kateter placeret direkte i trombus i modsætning til systemisk lytisk behandling med en kanyle, der indsættes i en vene væk fra trombus.20-22 Dette menes at reducere den samlede mængde trombolysemiddel, der er nødvendig for at fjerne tromben, og minimere den hæmoragiske risiko, selv om der kun er begrænset direkte bevis for dette.19,23 Kateterstyret trombolyse (CDT) starter med en ultralydsvejledt venepunktur normalt i popliteavenen og anvender fluoroskopisk billeddannelse til at placere kateteret korrekt. Der foretages normalt et kontrolvenogram 12-24 timer efter påbegyndelse af lysis for at vurdere graden af trombusopløsning (fig. 1). Derefter kan man beslutte, om man skal fortsætte med CDT eller anvende alternative endovenøse behandlinger, der har til formål hurtigt at genetablere venens lumenpatency (omtalt nedenfor).
Thrombolyse ved akut iliocaval DVT. Computertomografi med kontrast viser en DVT omkring et tidligere indsat permenant IVC-filter (A). Digital subtraktionsvenografi viser fraværende venøs strømning i IVC-, iliac- og femoralvenerne op til niveauet af filteret (B og C). Der blev anvendt et EKOS-lysis-kateter til at forbedre den kateterstyrede trombolyse (D). Et gentaget venogram, der blev udført 24 timer senere, viste flow i poplitea-, femoral- og iliacus-venerne (E og F). Der blev indsat en venøs stent for en resterende fyldningsdefekt i den almindelige vena iliacalis (G). Gentagen venografi viste genoprettelse af blodgennemstrømningen i det dybe venesystem (H-J). Dette var forbundet med opløsning af patientens symptomer.
Thrombolyse for akut iliocaval DVT. Computertomografi med kontrast viser en DVT omkring et tidligere indsat permenant IVC-filter (A). Digital subtraktionsvenografi viser fraværende venøs strømning i IVC-, iliac- og femoralvenerne op til niveauet af filteret (B og C). Der blev anvendt et EKOS-lysis-kateter til at forbedre den kateterstyrede trombolyse (D). Et gentaget venogram, der blev udført 24 timer senere, viste flow i poplitea-, femoral- og iliacus-venerne (E og F). Der blev indsat en venøs stent for en resterende fyldningsdefekt i den almindelige vena iliacalis (G). Gentagen venografi viste genoprettelse af blodgennemstrømningen i det dybe venesystem (H-J). Dette var forbundet med opløsning af patientens symptomer.
Der findes i øjeblikket ingen standardisering for den koncentration af lytisk middel (eller type), der bør anvendes, eller infusionsvolumen og -hastighed, som begge sandsynligvis vil have indflydelse på succes og komplikationer i forbindelse med lysis. Vi anvender en maksimal dosis på 1 mg vævsplasminogenaktivator (tPA) fortyndet i normal saltvand og administreret med et volumen på 10 ml/h. Alle patienter bør rådgives om risikoen for blødning, inden behandlingen påbegyndes (ca. 1,5 til 2 gange større risiko for større blødning sammenlignet med antikoagulation24 ), og de er normalt indlagt på en afdeling med højt afhængighedsniveau, mens de er under behandling. Nogle har dog talt for brug af overvågning på en almindelig vaskulær afdeling.21
Adjunktiv behandling til trombolyse
Samtidig kirurgisk behandling af akut DVT omfatter brug af farmakomekaniske adjunkter (PMA’er), venoplastik og endovenøse stents sammen med CDT. Disse anvendes til at hjælpe med at fjerne trombus og genoprette venepatentet, når CDT alene ikke har været fuldt ud effektiv. PMA’er omfatter roterende, reolytiske og ultralydsforstærkede anordninger, som er designet til at minimere både tiden for CDT og den nødvendige mængde af lytica25 . Roterende anordninger omfatter Amplatz-trombektomianordningen (Microvena) og Trerotola-anordningen (Arrow International), som anvender en roterende spiral til at macerere trombus, mens reolytiske anordninger såsom AngioJet-anordningen (Possis) genererer en trykgradient for at danne en højtryksstråle, der kan fragmentere trombus, som derefter suges ud. Ultralydsforstærket udstyr som EKOS Endowave (EKOS) fragmenterer delvist trombus med højfrekvent, lavenergisk ultralyd, hvilket kan forbedre den lytiske behandling in vitro.26 Et nyligt randomiseret forsøg har imidlertid ikke kunnet påvise fordele ved denne teknik hos mennesker.27 Der er få solide langtidsdata, der viser effektiviteten af PMT-udstyr til behandling af DVT, og der er ingen direkte sammenligning af det ene udstyr i forhold til det andet. Indtil patientfordelene er blevet klart påvist i store kliniske forsøg, vil de ekstra omkostninger begrænse deres anvendelse.
Venoplasty og stenting har en rolle i behandlingen af en undergruppe af patienter med en underliggende stenose (May-Thurners eller Cocketts syndrom) eller patienter med resterende trombose.28,29 Ballonvenoplasty anvendes til at macerere tromben, prædilatere venen før stenting og efterdilatere en indsat stent. Principperne for behandling af venøs sygdom er forskellige fra tilgangen ved behandling af arteriel patologi. Der er stor elastisk tilbageslag i venerne, hvilket generelt altid kræver placering af en stent. Den første generation af dedikerede venøse stents har fremragende kortvarige patenceresultater, og dette synes at korrelere med en reduktion af symptomerne.30,31 Der findes imidlertid ingen pålidelige metoder til at påvise en funktionel stenose og identificere dem, hos hvem en stent ville være mest gavnlig. I tre nyere randomiserede forsøg, der sammenlignede medicinsk og kirurgisk behandling, blev PMA’er, venoplastik og stenting anvendt efter den behandlende læges skøn.32-34 Den selektive anvendelse af disse teknikker kunne forbedre patientresultaterne.
Det første nutidige randomiserede kontrolforsøg (RCT), der rapporterede deres resultater for CDT, var den enkeltcentrerede TORPEDO-undersøgelse.32 Et hundrede og treogfirsindstyve patienter med symptomatisk DVT blev randomiseret til at modtage endovaskulær behandling plus antikoagulation eller antikoagulation alene. Recidivtrombose og PTS udviklede sig hos signifikant færre patienter i interventionsgruppen (henholdsvis 4,5 % vs. 16 % og 6,8 % vs. 29,6 %) efter 30 måneder. En efterfølgende undersøgelse, CaVenT-forsøget, havde et multicenterdesign med 209 patienter tilknyttet.35 PTS var signifikant lavere i lysis-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen efter 2 år (41,1 vs. 55,6 %). Den beskedne reduktion i PTS, selv om den var signifikant, kan have været et resultat af, at der blev inkluderet “proximale” DVT-patienter uden et påvirket iliacalsegment, mens brugen af venøs stentning var begrænset. Resultaterne fra det større ATTRACT-forsøg, en multicenterundersøgelse udført i USA med 694 patienter, afventes,34 men dette forsøg omfatter også patienter med femoral DVT, der ikke strækker sig ind i de iliakale vener (som vi måske behandler med antikoagulation alene). Udtrykket “proximal” DVT er sandsynligvis forældet og bør ændres til et udtryk, der mere præcist repræsenterer trombusens anatomiske placering, som vil være med til at styre interventionen. LET-klassifikationen (lower extremity thrombosis) er et værktøj, der er blevet foreslået til stratificering af trombus i klasse I-IV baseret på de kar, der er påvirket af DVT.36,37 Baseret på dette system anbefaler vi behandling af patienter med klasse III (iliofemoral trombose) eller klasse IV (caval trombose) sygdom. Fremtidige undersøgelser ville drage fordel af mere standardiserede inklusionskriterier, en konsensus om, hvordan man bedst måler graden og hastigheden af opløsning af blodproppen, og sikre, at PTS måles ved hjælp af et valideret scoringssystem, Villalta-score, sammen med andre objektive mål for posttrombotiske komplikationer.38
Udvælgelse af patienter til behandling
NICE-retningslinje CG144 anbefaler i øjeblikket, at trombolyse overvejes til patienter med symptomatisk ileofemoral DVT, hvis de har symptomer i <14 dage, god funktionel status, forventet levetid >1 år og lav blødningsrisiko. Der er behov for strenge udvælgelseskriterier for at identificere patienter, der er egnede til endovaskulær venøs intervention. Det er derfor sandsynligt, at egnede kirurgiske behandlinger ofte er underudnyttet. Nyere undersøgelser viser, at kun ca. 15 % af de DVT-patienter, der var berettigede til intervention, modtog passende behandling i et britisk center.39 En af årsagerne hertil er måske variationen i præsentation, tegn og symptomer hos DVT-patienter, manglende kendskab til mulige interventioner og mangel på lokale ressourcer og ekspertise.
Lytisk behandling er kun effektiv i fibrinrige tromber, som menes at være friske, og tPA’er vil ikke bidrage til at opløse det kollagen, der ophobes i en organiseret trombe. Nogle patienter vil sandsynligvis opløse deres tromber hurtigere end andre; derfor har trombenes “alder” måske kun ringe betydning for trombens struktur og fibrin-/kollagenindhold. Dette kunne forklare, hvorfor patienter reagerer forskelligt på lysis. Vi og andre er i færd med at udvikle billeddannelsesmetoder til karakterisering af trombiernes struktur in vivo. Især T1-kortlægning ved magnetisk resonans har potentiale til at hjælpe med at identificere tromber, der er egnede til lysis, og vi søger i øjeblikket at overføre denne og andre MR-sekvenser til klinikken.40-42 I mellemtiden har vi for at hjælpe med at stratificere patienter, der kan have gavn af intervention og fjernelse af tromben, udviklet BLAST-værktøjet til bedre at identificere patienter, der er egnede til DVT-lysis (tabel 1). Disse faktorer bør alle tages i betragtning: Alle disse faktorer skal tages i betragtning: Blødningsrisiko, forventet levetid, anatomi, alvorlighed og tidspunkt for symptomer på DVT’en, før der tilbydes behandling.
BLAST-værktøj til identifikation af patienter, der er egnede til venøs trombolyse
| B | Blødningsrisiko | Patienter, hos hvem lysis overvejes, bør evalueres for potentiel blødning. Aktiv eller nylig blødning, nylig større operation, traume, graviditet og læsioner med potentiale til at bløde (f.eks. kræft) er alle potentielle kontraindikationer for lysis. |
| L | Livsforventning | Aggressiv behandling for at forhindre PTS hos patienter med en meget kort forventet levetid er mindre sandsynligt, at det vil være gavnligt. Patienter med betydelige co-morbiditeter, f.eks. patienter med respiratoriske problemer, kan have svært ved at ligge på maven. Vores skæringspunkt er normalt et år; dette er dog en blød indikation, og patienterne vurderes fra sag til sag. |
| A | Anatomi af DVT | Den anatomiske udstrækning af DVT bør tages i betragtning før lysis. Patienter med akut trombus placeret i cava- eller iliakalkarrene bør først og fremmest overvejes til lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller læg bør antikoaguleres. |
| S | Sværhedsgrad af DVT | Patienter med klinisk alvorlig trombose, der er livs-, lemmer- eller organtruende, bør overvejes til akut behandling. Når smerter og hævelse er så alvorlige, at de forhindrer gang og daglige aktiviteter, bør man også overveje lytisk behandling. I disse situationer skal patienterne informeres om risici og fordele ved operation, så de kan træffe en velinformeret beslutning. |
| T | Timing | Timing da symptomer på DVT kan være subjektive, men inklusionskriterierne for mange forsøg på dette område varierer fra 14 til 21 dage. Vi anbefaler, at lysis overvejes hos patienter med tromber, der er “gamle” 14 dage eller mindre, og på et individuelt grundlag, hvis tromben er ældre. |
| B | Blødningsrisiko | Patienter, hos hvem lysis overvejes, bør vurderes for potentiel blødning. Aktiv eller nylig blødning, nylig større operation, traume, graviditet og læsioner med potentiale til at bløde (f.eks. kræft) er alle potentielle kontraindikationer for lysis. |
| L | Livsforventning | Aggressiv behandling for at forhindre PTS hos patienter med en meget kort forventet levetid er mindre sandsynligt, at det vil være gavnligt. Patienter med betydelige co-morbiditeter, f.eks. patienter med respiratoriske problemer, kan have svært ved at ligge på maven. Vores skæringspunkt er normalt et år; dette er dog en blød indikation, og patienterne vurderes fra sag til sag. |
| A | Anatomi af DVT | Den anatomiske udstrækning af DVT bør tages i betragtning før lysis. Patienter med akut trombus placeret i cava- eller iliakalkarrene bør primært overvejes til lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller læg bør antikoaguleres. |
| S | Sværhedsgrad af DVT | Patienter med klinisk alvorlig trombose, der er livs-, lemmer- eller organtruende, bør overvejes til akut behandling. Når smerter og hævelse er så alvorlige, at de forhindrer gang og daglige aktiviteter, bør man også overveje lytisk behandling. I disse situationer skal patienterne informeres om risici og fordele ved operation, så de kan træffe en velinformeret beslutning. |
| T | Timing | Timing da symptomer på DVT kan være subjektive, men inklusionskriterierne for mange forsøg på dette område varierer fra 14 til 21 dage. Vi anbefaler, at lysis overvejes hos patienter med tromber, der er “gamle” 14 dage eller mindre, og på et individuelt grundlag, hvis tromben er ældre. |
BLAST-værktøj til identifikation af patienter, der er egnede til venøs trombolyse
| B | Blødningsrisiko | Patienter, hos hvem lysis overvejes, bør vurderes for potentiel blødning. Aktiv eller nylig blødning, nylig større operation, traume, graviditet og læsioner med potentiale til at bløde (f.eks. kræft) er alle potentielle kontraindikationer for lysis. |
| L | Livsforventning | Aggressiv behandling for at forhindre PTS hos patienter med en meget kort forventet levetid er mindre sandsynligt, at det vil være gavnligt. Patienter med betydelige co-morbiditeter, f.eks. patienter med respiratoriske problemer, kan have svært ved at ligge på maven. Vores skæringspunkt er normalt et år; dette er dog en blød indikation, og patienterne vurderes fra sag til sag. |
| A | Anatomi af DVT | Den anatomiske udstrækning af DVT bør tages i betragtning før lysis. Patienter med akut trombus placeret i cava- eller iliakalkarrene bør primært overvejes til lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller læg bør antikoaguleres. |
| S | Sværhedsgrad af DVT | Patienter med klinisk alvorlig trombose, der er livs-, lemmer- eller organtruende, bør overvejes til akut behandling. Når smerter og hævelse er så alvorlige, at de forhindrer gang og daglige aktiviteter, bør man også overveje lytisk behandling. I disse situationer skal patienterne informeres om risici og fordele ved operation, så de kan træffe en velinformeret beslutning. |
| T | Timing | Timing da symptomer på DVT kan være subjektive, men inklusionskriterierne for mange forsøg på dette område varierer fra 14 til 21 dage. Vi anbefaler, at lysis overvejes hos patienter med tromber, der er “gamle” 14 dage eller mindre, og på et individuelt grundlag, hvis tromben er ældre. |
| B | Blødningsrisiko | Patienter, hos hvem lysis overvejes, bør vurderes for potentiel blødning. Aktiv eller nylig blødning, nylig større operation, traume, graviditet og læsioner med potentiale til at bløde (f.eks. kræft) er alle potentielle kontraindikationer for lysis. |
| L | Livsforventning | Aggressiv behandling for at forhindre PTS hos patienter med en meget kort forventet levetid er mindre sandsynligt, at det vil være gavnligt. Patienter med betydelige co-morbiditeter, f.eks. patienter med respiratoriske problemer, kan have svært ved at ligge på maven. Vores skæringspunkt er normalt et år; dette er dog en blød indikation, og patienterne vurderes fra sag til sag. |
| A | Anatomi af DVT | Den anatomiske udstrækning af DVT bør tages i betragtning før lysis. Patienter med akut trombus placeret i cava- eller iliakalkarrene bør først og fremmest overvejes til lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller læg bør antikoaguleres. |
| S | Sværhedsgrad af DVT | Patienter med klinisk alvorlig trombose, der er livs-, lemmer- eller organtruende, bør overvejes til akut behandling. Når smerter og hævelse er så alvorlige, at de forhindrer gang og daglige aktiviteter, bør man også overveje lytisk behandling. I disse situationer skal patienterne informeres om risici og fordele ved operation, så de kan træffe en velinformeret beslutning. |
| T | Timing | Timing da symptomer på DVT kan være subjektive, men inklusionskriterierne for mange forsøg på dette område varierer fra 14 til 21 dage. Vi anbefaler, at lysis overvejes hos patienter med tromber, der er “gamle” 14 dage eller mindre, og på et individuelt grundlag, hvis tromben er ældre. |
Chronisk venøs sygdom
Posttrombotisk syndrom
De hidtil diskuterede foranstaltninger har til formål at forebygge eller begrænse forekomsten og sværhedsgraden af PTS. Dette bør fortsat være et behandlingsmål for alle patienter, der præsenteres med akut DVT, sammen med minimering af risikoen for emboliske hændelser. Historisk set er begejstringen for disse behandlinger imidlertid blevet dæmpet af den opfattede komplikationsrate, og derfor er forekomsten af PTS fortsat høj. Skøn over PTS varierer fra 20 til 50 % af DVT-patienterne efter 2 år, hvilket tyder på, at op til 50 000 nye patienter lider af en eller anden form for disse kroniske problemer hvert år i Det Forenede Kongerige.1,2 Langtidssværhedsgraden af PTS er størst hos patienter med en iliofemoral DVT, højt kropsmasseindeks, tilbagevendende DVT, høj alder og kvindelig køn43 og er forbundet med en alvorligt forringet livskvalitet.44 Det er vigtigt at bemærke, at DVT ikke udelukkende er en sygdom, der rammer ældre med en årlig forekomst af VTE i aldersgruppen 15-44 år på 1,49 pr. 1000.45 Der er betydelige direkte og indirekte sundhedsomkostninger forbundet med trombotisk sygdom, og det anslås, at der hvert år går 2 millioner arbejdsdage tabt i USA hos patienter med alvorlig PTS.46 I en lille undersøgelse var ∼90 % af patienterne med iliofemoral DVT ude af stand til at arbejde på grund af symptomer i benene 10 år eller mere efter tromboseepisoden.47
Konservative behandlinger
Afhængig af den traditionelle behandling med benelevation og sengeleje er kompressionsbehandling en ikke-invasiv metode til at reducere den venøse hypertension med det formål at forebygge PTS. Behandlingerne omfatter elastiske strømper, bandager og intermitterende pneumatiske anordninger, der er designet til at komprimere de overfladiske og dybe vener. Et nyligt multicenter RCT med undersøgelse af 401 patienter har vist, at progressiv kompression med maksimalt tryk ved læggen er mere effektiv end traditionelle kompressionsstrømper med højere tryk ved anklen med hensyn til at forbedre symptomerne hos patienter med kronisk venøs insufficiens48 . På trods af en række små undersøgelser og individuelle kliniske rapporter, der tyder på, at elastiske kompressionsstrømper (ECS) kan forbedre patienternes symptomer og forebygge PTS, har SOX-forsøget, et multicenter, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, der skulle fastslå, om ECS kan forebygge PTS efter proximal DVT, imidlertid antydet noget andet.49 Den kumulative forekomst af PTS i dette forsøg var 14,2 % hos patienter, der bar ECS, sammenlignet med 12,7 % hos kontrolpersoner. Selv om dette var den største og eneste placebokontrollerede undersøgelse, der undersøgte en rolle for ECS, har resultaterne af undersøgelsen givet anledning til kontroverser, og ECS anbefales stadig af mange. Den lave compliance rate (56 % brugte kompression 3 eller flere dage om ugen) er blevet foreslået som en af grundene til, at der ikke blev observeret forskelle mellem grupperne, og dette kan skyldes, at kompressionsstrømper er vanskelige at anvende, kan være ubehagelige for nogle patienter og kræver udskiftning med få måneders mellemrum.
Mindre kontroversiel er brugen af kompressionsbandager til at forbedre sårheling. Kompressionsbandagering i fire lag med et tryk på mindst 40 mmHg over en uge er effektiv til at forbedre sårheling50 , og selv om der findes en række andre metoder til at sikre tilstrækkelig kompression (to lag, tre lag, klisterbandager, strømper med høj kompression, Unna-støvle), er dette stadig den gyldne standard til behandling af patienter med bensår. Kirurgisk korrektion af overfladisk venøs refluks giver ikke nogen fordel for sårheling ud over kompressionsbandage, men reducerer recidiv af sår efter 4 år.51 Patienter med helede sår bør derfor vurderes for overfladisk venøs sygdom og behandles i overensstemmelse hermed.
En række kommercielt tilgængelige forbindinger såsom alginat, skumforbindinger, hydrokolloidforbindinger, sølvdonerende forbindinger er nogle af de sårforbindinger, der undertiden anvendes i samfundet, selv om kun få har vist signifikante fordele.52,53 Topisk cadexomr jod ud over kompression og zinkoxidimprægnerede pastaforbindinger synes at være undtagelsen, selv om nogle patienter klager over lokale bivirkninger, især med zink.54,55
Medicinske behandlinger
Den nuværende standardbehandling er fortsat brug af antikoagulerende midler for at forhindre tilbagefald. Venoaktive lægemidler som naftazon og calcium dobesilat anvendes sjældent i Storbritannien, men er mere almindeligt foreskrevet i andre lande. De er beregnet til at mindske kapillærpermeabiliteten og/eller forbedre den venøse tone. En Cochrane Review konkluderede, at der hos patienter uden ulceration mangler tilstrækkelig evidens til at retfærdiggøre deres anvendelse.56 Hestekastanjeekstrakt (HCSE) kan dog være effektivt til at reducere ødem, smerte og kløe.56 Andre lægemidler, der reducerer ødemer, er blevet anvendt i forsøg og omfatter mikroniseret renset flavonoidfraktion (MPFF)57 , calciumdobesilat58 og ekstrakt af røde vinblade59 . I en nyere klinisk praksisvejledning fra European Society of Vascular Surgery anbefales det, at venotoniske lægemidler bør overvejes hos patienter med smerter og hævelse forårsaget af kronisk venesygdom.60
Kirurgisk indgreb
En række patofysiologiske udfald kan forekomme efter DVT. Tromben kan forsvinde fuldstændigt med minimal arvævsdannelse i venen; tromben forsvinder ikke, men der dannes tilstrækkelige kollateraler, hvilket lindrer symptomerne; Tromben opløses delvist ved rekanalisering, men efterlader en resterende udstrømningsobstruktion, der ikke påvirker klappens funktion; en betydelig proximal posttrombotisk okklusion/stenose forårsager distal klapdysfunktion på grund af karudvidelse og hæmodynamiske ændringer; eller der opstår venøs refluks på grund af klapskade, sekundært til inflammatorisk medieret fibrose (som opstår, når tromben opløses). Kombinationer af disse resultater vil sandsynligvis forekomme i individuelle venøse segmenter i et DVT-ramt lem og kan afspejle heterogeniteten i sværhedsgraden af PTS mellem patienterne.
Dyb venøs rekonstruktion kan omfatte åben kirurgi, perkutan ballonangioplastik og stentning eller en kombination af begge dele. Stenotiske eller okklusive læsioner kan behandles såvel som ventilinkompetence, og med fremskridt i teknologien (f.eks. udvikling af dedikerede venøse stents) er dette et hurtigt voksende område inden for karkirurgi. Invasive behandlinger af kronisk dyb venøs sygdom er imidlertid forbeholdt personer med alvorlige kliniske symptomer og tegn, der er blevet målt objektivt. Beslutningen om at tilbyde invasiv behandling bør træffes af et tværfagligt team og baseres på patientens præ-morbide tilstand, sygdommens anatomiske omfang, sandsynligheden for symptomforbedring og patientens mulighed for at forpligte sig til postoperativ antikoagulation og ultralydsovervågning. De posttrombotiske patienter, der behandles på denne måde, har begrænset funktion og en svær Villalta-score før indgrebet, og patienterne skal informeres om muligheden for at genindgreb og om risikoen for blødning og stenttrombose. Det er sjældent, at deres symptomer forværres efter interventionen, men beslutningen om at gå videre til operation ligger i sidste ende hos patienten med deres langsigtede forbedring og sårheling som mål.
Venøs stenting
Venøs stenting er normalt et perkutant indgreb, der indebærer, at det okkluderede venelumen gennemskæres med en ledning ved hjælp af radiologisk vejledning. Patienterne anbringes i pneumatiske kompressionsstøvler og antikoaguleres med ufraktioneret heparin forud for indgrebet. Intravaskulær ultralyd (IVUS) anvendes rutinemæssigt af nogle operatører til at vurdere venøs anatomi forud for interventionen og til at identificere landingszoner uden trombotisk sygdom, som ikke umiddelbart kan ses på venografi (fig. 2). En højtryksballon pustes derefter op for at skabe et passende lumen i venen, som understøttes af anbringelse af en udækket stent af nøgent metal, der ikke er dækket. Efter dilatation udføres der rutinemæssigt ballonvenoplasty. Stentens integritet bekræftes ved hjælp af IVUS, og der foretages venografi for at påvise tilstrækkelig fjernelse af kontrastmiddel. Vi mener, at manglende omhyggelig kontrol af stentplaceringen, herunder en vurdering af tilstrækkelig indstrømning på indsættelsestidspunktet, er forbundet med dårlige resultater. Behandlingsdoser af heparin med lavmolekylær vægt gives til patienten postoperativt, og patienten scannes med duplex-ultralydsundersøgelse den næste dag.
Intravaskulær ultralyd (IVUS). (A) Udseende af normal vene, (B) udseende af “baner” i en posttrombotisk vene, (C) okkluderet posttrombotisk venesegment (nu gennemløbet med en ledning) før stent, (D) udseende af en venestent i et tidligere okkluderet segment.
Intravaskulær ultralyd (IVUS). (A) Udseende af normal vene, (B) udseende af “baner” i en posttrombotisk vene, (C) okkluderet posttrombotisk venesegment (nu gennemløbet med en ledning) før stentning, (D) udseende af en venestent i et tidligere okkluderet segment.
Indtil for nylig blev der anvendt en stiv flettet stent fremstillet af kobolt, krom og nikkel, men der findes nu den første generation af dedikerede nitinol-venestents af første generation (fig. 3). Disse er designet til at have stivhed for at forhindre ekstern kompression, men er også fleksible for at tage hensyn til bækkenets og lyskens krumning. Man afventer resultater på mellemlang og lang sigt fra undersøgelser med disse nye anordninger, og det er endnu uvist, hvad det optimale design af en venøs stent bør være. Den tekniske succes fra 17 undersøgelser, der har evalueret stents i venerne på over 2000 lemmer, ligger på mellem 87 og 100 %.31,61-76 Den primære patency (en åben stent uden yderligere procedurer) ligger på mellem 50 og 94 %; den primære assisterede patency (en åben stent, men der kræves yderligere procedurer for at forhindre okklusion) ligger på mellem 76 og 90 %, og den sekundære patency (en åben stent, der krævede en yderligere procedure efter okklusion) ligger på mellem 72 og 82 % ved en opfølgning, der varierer fra 2 til 120 måneder.31,61-76 Disse undersøgelser omfatter dog ofte patienter med symptomatiske ikke-okklusive, ikke-trombotiske (May-Thurner-læsioner) og sammenligner resultaterne med patienter med okkluderede post-trombotiske lemmer. Sidstnævnte er betydeligt vanskeligere at behandle. Sværhedsgraden og kompleksiteten af den behandlede læsion bør tages i betragtning ved analysen af resultaterne af de forskellige undersøgelser. Når der rapporteres om kumulative gennemgangsrater (for både trombotiske og ikke-trombotiske læsioner), bør man være forsigtig med at behandle dem.
Dyb venøs rekonstruktion. Computertomografi med kontrast, der viser total rekonstruktion af det dybe venesystem ved hjælp af venøse stents efter en tidligere omfattende iliocaval DVT.
Dyb venøs rekonstruktion. Computertomografi med kontrast, der viser total rekonstruktion af det dybe venesystem ved hjælp af venøse stents efter en tidligere omfattende iliocaval DVT.
Der er behov for at forstå, hvorfor stents okkluderer. Årsagerne omfatter sandsynligvis patientbaserede faktorer (såsom tilstedeværelsen af en koagulopati) samt tekniske overvejelser (såsom behovet for en passende ind- og udstrømning); men vigtige andre faktorer er sandsynligvis endnu ikke blevet identificeret. Det er absolut nødvendigt, at patienterne overholder antikoagulationen efter indgrebet for at reducere risikoen for re-trombose, selv om den optimale varighed af den postoperative antikoagulation er ukendt. Vi anvender warfarin i 1 år, medmindre en længere varighed er indiceret på grund af andre patientfaktorer. Brugen af DOAC’er og trombocythæmmende medicin hos disse patienter er fortsat ukendt og bør undersøges i et kontrolleret forsøg.
I sidste ende er det mest relevante endepunkt i vurderingen af venestentning det kliniske resultat. Hårde mål, såsom sårheling, varierer fra 47 til 100 %, mens en generel forbedring af smerter ses hos omkring halvdelen af patienterne, og en reduktion af hævelse varierer mellem 32 og 61 %.60 Undersøgelser i fremtiden bør udformes således, at de omfatter robuste livskvalitetsscorer for at undersøge, om der er en betydelig forbedring efter indgrebet. Patienternes forventninger bør dog modereres, da det er usandsynligt, at et kronisk posttrombotisk lem nogensinde vil blive helt normalt, selv med en patenteret stent. Hovedformålet med behandlingen bør være at forbedre symptomerne og lemfunktionen.
Open kirurgi
Opne kirurgiske muligheder til behandling af dyb venøs sygdom omfatter femoro-femoral bypass (Palma bypass, når saphenous vene anvendes), femoro-iliac-infrahepatisk inferior vena cava bypass, plastering af den fælles femorale vene (med eller uden arterio-venøs fistel), valvuloplastik og transposition eller transplantation af et ventilholdigt venussegment. Der er få data om resultaterne for disse patienter, og færdighederne til at udføre disse procedurer er koncentreret på nogle få specialiserede centre. Åbne kirurgiske reparationer af kroniske venøse obstruktioner tilbydes generelt i øjeblikket, hvis endovaskulære behandlinger ikke er mulige (f.eks. hvis vena iliacalis er okkluderet som følge af en iatrogen skade, der involverede ligation eller klipning af venerne, eller hos patienter med ægte venøs hypoplasi).77 I lighed med venøs stentning bør der tages hensyn til behovet for tilstrækkelig ind- og udstrømning. Patienterne skal også forberedes på en arterio-venøs fistel, hvilket kan være nødvendigt for at holde bypasset åbent ved at opretholde et højt flow. Data fra et enkelt center viser, at 5-års primær og sekundær patency varierer fra 44 til 86 % afhængigt af bypassens placering.78 Der blev set tidlige okklusioner hos 17 % af patienterne, selv om de kliniske scorer forbedredes med transplantatets patency.
Kirurgi af dybe veneklapper
Der er beskrevet en række teknikker til reparation, udskiftning eller oprettelse af en veneklap i underbenet. Undersøgelserne er generelt små, og patienterne behandles ofte under behandling af både det overfladiske og det dybe system. I lighed med venebypass-procedurer er kompetencerne til disse operationer forbeholdt specifikke centre. Selv om resultaterne på kort sigt synes gunstige, varierer sårhelingsgraden mellem 54 og 100 % op til 5 år.60 På lang sigt synes operationen hos patienter med primær ventilinsufficiens at være mere vellykket end hos patienter med PTS.79 Patienterne bør behandles med kompressionsbehandling og antikoagulation efter operationen. Der er udviklet perkutane teknikker, der anvender mekaniske og bioprotese veneklapper, der er implanteret ved hjælp af en transkatheterteknik med en vaskulær stent til fastgørelse af klappen, men ingen har hidtil vist succes i klinikken.80 En mere lovende teknik vil måske være gennem perkutan konstruktion af en ny klap ved hjælp af den oprindelige veneklapvæg, og man afventer et klinisk forsøg.81 Forståelse af den genetiske og molekylære regulering af udviklingen af veneklapper kan også føre til nye behandlingsmuligheder for generering af biologiske klapper eller vedligeholdelse af eksisterende klapper, der er beskadiget af patologi.82
Konklusioner
Den nylige indførelse af DOAC’er har ændret den medicinske behandling af DVT-patienter, som tidligere var afhængige af VKA’er. Da laboratorieovervågning ikke længere er påkrævet, er patienternes og lægernes opmærksomhed blevet fokuseret på brugen af disse nye antikoagulantia, og de britiske retningslinjer ændres hurtigt for at indarbejde disse lægemidler som en del af den bedste medicinske praksis. Dette har til en vis grad afledt opmærksomheden fra det andet paradigmeskift på området, som har været udviklingen af dedikeret minimalt invasiv teknologi til behandling af dyb venøs sygdom i både akutte og kroniske situationer. Hos udvalgte patienter har disse perkutane behandlinger potentiale til at minimere risikoen for udvikling af PTS og kan effektivt behandle de patienter, der allerede har fået konstaterede komplikationer. De hæmoragiske risici, der er forbundet med trombolysemedicin, synes, selv om de stadig er til stede, at være mindre, hvis lysis er rettet direkte mod trombus. Der er også ved at blive udviklet nye billeddannelsesmetoder, f.eks. MR T1-kortlægning, for bedre at kunne identificere de patienter, hos hvem lysis har det største potentiale. Selv om brugen af supplerende procedurer til CDT kan give patienten fordele, mangler der dokumentation fra velkonstruerede kliniske forsøg. Disse vil sandsynligvis kun opstå, hvis erfaringerne med kirurgisk behandling af DVT koncentreres på nogle få specialiserede centre. Disse centre vil have brug for en særlig infrastruktur og tværfaglig støtte fra læger og sundhedspersonale for at etablere en sikker og robust service. Forbedringer i udformningen af venøse stents, gennem strukturelle ændringer og/eller lægemiddelbelægning, vil sandsynligvis resultere i bedre gennemgangsrater (svarende til dem, der ses i arterier); den vigtigste test for enhver ny teknologi vil dog være at vise en vedvarende langsigtet forbedring af de kliniske resultater.
Interessekonflikterklæring
S.B., Konsulentkontrakter med Veniti, Cook Medical, Medtronic, Optimed og Volcano; P.S., Honorar fra Bayer Healthcare, Cook Medical og Veniti.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
. Evaluering af behandling med antikoagulantia
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
;
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
;
.
,
,
.
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
et al. . Iliofemoral venestent, der strækker sig ind i femoralregionen: indledende klinisk erfaring med den specialdesignede Zilver Vena stent
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. . Venøs tromboembolisme: et problem for folkesundheden
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
Jr,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
. Alginatforbindinger til venøse bensår
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. . Iliocaval vein stenting: langtidsundersøgelse af posttrombotiske symptomer og arbejdsevne
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
m.fl. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl. .
.
;
:
–
;
.
,
,
m.fl. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
. Rekonstruktioner af ventiler
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.