Hvad forårsager langvarig træthed efter infektiøs mononukleose – og fortæller det os noget om kronisk træthedssyndrom?

Mange læger tror ikke, at kronisk træthedssyndrom (CFS), undertiden kaldet “myalgisk encephalomyelitis”, eksisterer. Nogle mener, at det ikke er andet end en atypisk form for depressiv sygdom. Nogle mener, at CFS er en særskilt tilstand, selv om nyere dokumentation tyder på, at den er heterogen . Dette gør det yderst komplekst at finde frem til dens patofysiologi.

En vellykket måde at sortere fakta fra fiktion har været gennem brug af kohortestudier af befolkningsgrupper med høj risiko for at udvikle langvarig træthed. Måske et af de mest frugtbare forskningsområder har involveret postinfektiøse kohorter, især efter Epstein-Barr-virus (EBV)-infektioner, der præsenterer sig som infektiøs mononukleose (IM) hos voksne. Der er blevet offentliggjort fem sådanne kohorteundersøgelser . Disse undersøgelser har vist, at der findes et særskilt postinfektiøst træthedssyndrom, som ikke er en stemningsforstyrrelse . Faktisk synes der ikke at være 1 men 2 postinfektiøse træthedssyndromer, hvoraf det ene er karakteriseret ved overdreven søvn og det andet ved søvnløshed i forbindelse med muskel- og ledsmerter . Begge syndromer omfatter også dårlig koncentration, irritabilitet og psykomotorisk retardering .

Risikoen for enten langvarig træthed eller CFS er ∼5-6 gange større end for andre almindelige infektioner i de øvre luftveje, såsom Streptococcus pyogenes-infektion , og der er en risiko på 10-12 % for CFS 6 måneder efter infektiøs begyndelse . Risikoen for CFS er ikke specifik for EBV alene; CFS har vist sig at følge parvovirusinfektion , Q-feber og Ross River-virusinfektion , blandt andre.

Det ser derfor ud til, at EBV-infektion, når den viser sig som IM, er en betydelig risikofaktor for CFS hos voksne, med et risikoniveau, der er i overensstemmelse med, at den spiller en vis ætiologisk rolle. Men ca. 90 % af patienterne kommer sig efter IM uden at udvikle CFS, hvilket tyder på, at EBV kan være en nødvendig, men utilstrækkelig årsag til CFS i disse tilfælde.

Hvilke cofaktorer gør, at CFS opstår efter IM? En systematisk gennemgang af alle undersøgelser af langvarig træthed viste, at fysisk inaktivitet var den mest replikerede prædiktor . Af særlig interesse viste den første rapporterede kohorteundersøgelse, at hverken præmorbid stemningsforstyrrelse eller nylige stressende livshændelser forudsagde CFS efter IM, når der var blevet kontrolleret for comorbide stemningsforstyrrelser . Derimod forudsagde de samme faktorer depressiv sygdom efter IM, hvilket forstærker kontrasten med humørsygdomme. Prædiktorer for langvarig træthed 6 måneder efter debut var tidlig positivitet for heterofilt antistof og tegn på fysisk dekonditionering 4 måneder tidligere. Der var ingen signifikante sammenhænge med noget andet immunrespons på EBV . Ingen anden kohorte har vist overbevisende sammenhænge med immunresponset over for EBV .

Lloyd og kolleger i Australien har samarbejdet med Reeves og kolleger fra Centers for Disease Control and Prevention, og dette har ført til en kohorteundersøgelse af ikke 1, men 3 højrisikoinfektioner: IM, Q-feber og Ross River-virusinfektion. Populationen var baseret omkring Dubbo, et landområde i Australien. Dette arbejde har allerede vist, at risikoen for CFS er omtrent den samme i alle 3 kohorter, idet ca. 1 ud af 10 udvikler CFS . Gruppen har også vist, at der ikke er nogen sammenhæng mellem CFS og EBV-belastning i mundskyllevand . Den eneste signifikante prædiktor for CFS var den indledende sværhedsgrad af akut IM ved indtræden . Det hidtil begrænsede evidensgrundlag for signifikante prædiktorer og associationer hænger sandsynligvis ikke sammen med den tilsyneladende heterogenitet af CFS, fordi der højst er kun to tilsyneladende fænotypiske sygdomme med langvarig træthed efter IM . Det hænger mere sandsynligt sammen med, at man leder efter den forkerte risikofaktor på den forkerte tidshorisont. Disse problemer kan måske overvindes ved den metode, som Cameron et al. har anvendt i deres undersøgelse af den samme kohorte, der præsenteres i dette nummer af Journal .

Cameron og kolleger brugte en nested case-control undersøgelse fra Dubbo-kohorten af EBV-inficerede personer til at undersøge genekspression over tid, idet de søgte associationer og forudsigelser hos de patienter med forlænget træthed. Undersøgelsen var innovativ og kan give mulighed for at forstå patofysiologien i komplekse syndromer såsom postinfektiøst træthedssyndrom.

Forfatterne fandt 35 gener, der blev unormalt udtrykt over tid hos dem med langvarig invaliderende træthed. Flere gener blev fundet at være forbundet med træthed og separat med muskuloskeletale smerter. De identificerede gener havde ikke noget tydeligt sammenhængende funktionsmønster, men nogle gener var relateret til signaltransduktionsveje, metalionbinding og ionkanalaktivitet. Der blev ikke identificeret noget konsekvent målvæv. Selv om klyngeanalyse var rimelig præcis til at differentiere case- og kontrolpersoner kort efter infektionsudbruddet, var ingen differentiering mulig 6 måneder efter udbruddet.

Styrkerne ved undersøgelsen omfatter dens longitudinale kohortedesign og gentagne målinger. Selv om ingen af de identificerede gener tidligere var blevet fundet i genekspressionsundersøgelser af CFS, kan det skyldes heterogeniteten af CFS . Forfatterne anerkender dette, men påpeger, at der var et mønster i de fundne gener, idet de er vigtige for immunrespons og neuronal funktion.

Undersøgelsens svagheder omfatter det lille antal forsøgspersoner (med sandsynlige type I-fejl), den manglende matchning efter køn og den manglende validering ved realtids-polymerasekædereaktionsanalyse af messenger RNA. Vi kan ikke være sikre på, at genudtryk i lymfocytter afspejler genudtryk i andre væv, f.eks. i hjernen. Da genekspressionen ændrer sig hurtigt og som reaktion på adfærdsændringer, er den manglende replikation af resultaterne af tidligere undersøgelser ikke overraskende.

Hvad kan vi konkludere af denne undersøgelse? Genekspression kan måske hjælpe os med at identificere veje, der er involveret i patofysiologien af komplekse syndromer som CFS. Undersøgelse af mere homogene populationer, såsom personer fra højrisiko-infektionskohorter, er mere tilbøjelige til at identificere underliggende patologi, men der er behov for store kohorter for at gøre fremskridt. Dette vil kræve store multicenterkohorteundersøgelser med longitudinelle målinger af genekspression. Alternativet er enten at søge korrelationer med mindre foranderlige genetiske variabler, såsom enkeltnukleotidpolymorfismer, eller at afprøve hypoteser ved direkte måling af biologiske processer, der er relateret til tidligere observerede abnormiteter, såsom søvnarkitektur, interoception (visceral perception), inaktivitet og det funktionelle immunsystem.