Oversigt
Forsøg inden for 3D-printing, også kaldet additiv fremstilling, vækker opmærksomhed inden for sundhedssektoren på grund af deres potentiale til at forbedre behandlingen af visse medicinske tilstande. En radiolog kan f.eks. skabe en nøjagtig kopi af en patients rygsøjle for at hjælpe med at planlægge en operation, og en tandlæge kan scanne en knækket tand for at lave en krone, der passer præcist i patientens mund. I begge tilfælde kan lægerne bruge 3D-printing til at fremstille produkter, der specifikt passer til patientens anatomi.
Og teknologien er ikke begrænset til planlægning af operationer eller fremstilling af tilpassede tandrestaureringer som f.eks. kroner; 3D-printing har gjort det muligt at fremstille tilpassede lemproteser, kranieimplantater eller ortopædiske implantater som f.eks. hofter og knæ. Samtidig kan dens potentiale til at ændre fremstillingen af medicinske produkter – især højrisikoudstyr som f.eks. implantater – påvirke patientsikkerheden og skabe nye udfordringer for tilsynet fra Food and Drug Administration (FDA).
Denne issue brief forklarer, hvordan medicinsk 3D-printning anvendes i sundhedsvæsenet, hvordan FDA regulerer de produkter, der fremstilles, og hvilke reguleringsmæssige spørgsmål agenturet står over for.
Hvad er 3D-printing, og hvordan anvendes det i sundhedssektoren?
I modsætning til traditionelle metoder, hvor produkterne skabes ved at forme råmaterialet til en endelig form ved hjælp af udskæring, slibning eller støbning, er 3D-printing en additiv fremstillingsteknik, der skaber tredimensionelle genstande ved at opbygge på hinanden følgende lag af råmaterialer som f.eks. metaller, plast og keramik. Genstandene fremstilles ud fra en digital fil, der er gengivet ud fra et MR-billede (magnetisk resonansbillede) eller en CAD-tegning (computerstøttet design), hvilket gør det muligt for producenten let at foretage ændringer eller tilpasse produktet efter ønske.1 3D-printmetoderne kan variere med hensyn til, hvordan lagene aflejres, og hvilken type materialer der anvendes.2 Der findes en række forskellige 3D-printere på markedet, lige fra billige modeller, der er rettet mod forbrugere og kan udskrive små, enkle dele, til printere af kommerciel kvalitet, der fremstiller betydeligt større og mere komplekse produkter.
Sig til dato har de fleste FDA-godkendte produkter, der er udviklet ved hjælp af 3D-print, været medicinsk udstyr såsom ortopædiske implantater; mere end 100 er blevet gennemgået.3 En sådan fremstillingsmetode giver flere kliniske fordele. Producenter har f.eks. brugt 3D-printteknologier til at fremstille udstyr med komplekse geometrier som f.eks. knæproteser med en porøs struktur, hvilket kan lette vævsvækst og integration4 . 3D-printning giver også mulighed for at skabe et helt produkt eller en enhedskomponent på én gang, mens andre fremstillingsteknikker kan kræve, at flere dele fremstilles separat og skrues eller svejses sammen.
Da denne type fremstilling ikke er afhængig af forme eller flere stykker specialudstyr, og da design hurtigt kan ændres, kan 3D-printning også bruges til at skabe patienttilpassede produkter baseret på patientens anatomi. Eksempler herpå er ledproteser, kranieimplantater og tandproteser.5 Mens nogle store producenter skaber og markedsfører disse produkter, anvendes dette niveau af tilpasning også på stedet, hvor patienten behandles, i det, der kaldes point-of-care-fremstilling. Denne on-demand-fremstilling af 3D-printede medicinske produkter er baseret på patientens billeddannelsesdata. Medicinsk udstyr, der udskrives på behandlingsstedet, omfatter patienttilpassede anatomiske modeller, proteser og kirurgiske vejledninger, som er værktøjer, der hjælper kirurger med at guide dem til, hvor de skal skære under en operation. Antallet af amerikanske hospitaler med en centraliseret 3D-printfacilitet er vokset hurtigt i det seneste årti, fra blot tre i 2010 til mere end 100 i 2019.6 Efterhånden som teknologien udvikler sig, kan denne point-of-care-model blive endnu mere udbredt.
3D-printing har også potentielle anvendelser inden for andre produktområder. Der er f.eks. forskning i gang med henblik på at anvende 3D-printning til fremstilling af lægemidler med potentiale for unikke doseringsformer eller formuleringer, herunder dem, der kan muliggøre langsommere eller hurtigere absorption. FDA godkendte et sådant 3D-printet lægemiddel i 2015, en epilepsibehandling, der er formuleret til at levere en stor dosis af den aktive ingrediens, som hurtigt kan opløses i vand7 . 3D-printning kan også en dag blive brugt til at fremstille personlige behandlinger, der kombinerer flere lægemidler i én pille eller en “polypille”.8 Desuden bruger forskere bioprintere til at fremstille celle- og vævskonstruktioner, f.eks. hudtransplantater9og organer10 , men disse anvendelser er stadig i forsøgsfasen.11
Hvordan reguleres 3D-printning?
FDA regulerer ikke 3D-printere i sig selv; i stedet regulerer FDA de medicinske produkter, der fremstilles ved hjælp af 3D-printning. Den type lovgivningsmæssig gennemgang, der kræves, afhænger af den type produkt, der fremstilles, produktets påtænkte anvendelse og de potentielle risici for patienterne. Apparater – den mest almindelige type produkt, der på nuværende tidspunkt fremstilles ved hjælp af 3D-printing – reguleres af FDA’s Center for Devices and Radiological Health og klassificeres i en af tre kategorier eller klasser af reguleringer. (Agenturet kan også regulere billeddannelsesudstyr og softwarekomponenter, der er involveret i produktionen af dette udstyr, men disse gennemgås separat.)
FDA klassificerer udstyr på grundlag af dets risikoniveau og de lovpligtige kontroller, der er nødvendige for at give en rimelig sikkerhed for sikkerhed og effektivitet.12 Klasse I-udstyr er lavrisiko og omfatter produkter som f.eks. bandager og håndholdte kirurgiske instrumenter. Klasse II-udstyr anses for at udgøre en moderat risiko og omfatter produkter som f.eks. infusionspumper, mens klasse III-udstyr, der anses for at udgøre en høj risiko, omfatter produkter, der er livsunderstøttende eller livsforlængende, er af væsentlig betydning for at forebygge forringelse af menneskers sundhed eller udgør en urimelig risiko for sygdom eller skade. En pacemaker er et eksempel på et klasse III-udstyr.13
Den lovgivningsmæssige kontrol øges med hver tilsvarende klasse. De fleste klasse I- og nogle klasse II-anordninger er fritaget for at blive underkastet FDA-undersøgelse, inden de kommer på markedet, den såkaldte premarket review; de skal dog overholde standarderne for fremstilling og kvalitetskontrol. De fleste klasse II-apparater gennemgår en såkaldt 510(k)-gennemgang (opkaldt efter det relevante afsnit i Federal Food, Drug and Cosmetic Act), hvor en producent påviser, at hans apparat “i alt væsentligt svarer” til et eksisterende apparat på markedet, hvilket mindsker behovet for omfattende klinisk forskning. Klasse III-udstyr skal indsende en fuldstændig ansøgning om godkendelse før markedsføring, som omfatter data fra kliniske forsøg.14 FDA afgør derefter, om der foreligger tilstrækkelig videnskabelig dokumentation til at påvise, at det nye udstyr er sikkert og effektivt til den tilsigtede anvendelse.15
FDA opretholder også en undtagelse for specialfremstillet udstyr. Et specialfremstillet udstyr kan være undtaget fra 510(k)- eller præmarkedsgodkendelsesansøgninger, hvis det opfylder visse krav, der er formuleret i afsnit 520(b) i Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Disse krav omfatter f.eks., at producenten ikke fremstiller mere end fem enheder af udstyret om året, og at det er designet til at behandle en unik patologi eller fysiologisk tilstand, som intet andet udstyr er tilgængeligt på hjemmemarkedet til behandling.16 Desuden har FDA mulighed for at udstede nødbrugstilladelser, som det gjorde som reaktion på COVID-19-pandemien for visse 3D-printede respiratorudstyr.17
Alt udstyr, medmindre det er specifikt undtaget, forventes af FDA at overholde gældende god fremstillingspraksis, kendt som kvalitetssystemreglerne, der har til formål at sikre, at et færdigt udstyr opfylder de krævede specifikationer og produceres til et passende kvalitetsniveau.18
I 2017 udsendte FDA en vejledning om den type oplysninger, der skal indgå i ansøgninger om 3D-printet udstyr, herunder for patienttilpasset udstyr som f.eks. ledproteser og kranieimplantater. Dokumentet repræsenterer FDA’s indledende overvejelser og indeholder oplysninger om overvejelser vedrørende udstyr og fremstillingsprocesser og testning.19 Vejledningen omhandler dog ikke specifikt fremstilling på plejetidspunktet, hvilket er et potentielt væsentligt hul i betragtning af hospitalernes hurtige udbredelse af 3D-printere i de seneste par år. FDA har også godkendt softwareprogrammer, der specifikt er beregnet til at generere 3D-modeller af en patients anatomi20 , men det er op til den faktiske medicinske facilitet at anvende denne software inden for rammerne af den tilsigtede anvendelse – og at anvende den korrekt.
Selv om der endnu ikke findes specifikke retningslinjer fra FDA for 3D-printning inden for lægemiddel- eller biologiske områder, er disse produkter underlagt regulering under eksisterende veje gennem FDA’s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) eller FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Hver produkttype er forbundet med unikke lovgivningsmæssige udfordringer, som begge centre er i gang med at evaluere. CDER’s Office of Pharmaceutical Quality gennemfører sin egen forskning for at forstå den potentielle rolle, som 3D-printing kan spille i forbindelse med udvikling af lægemidler, og har koordineret med lægemiddelproducenter med henblik på at udnytte denne teknologi.21 CBER har også haft kontakt med interessenter, der forsker i brugen af 3D-printing til biologiske materialer, f.eks. humant væv. I 2017 sagde den tidligere FDA-kommissær Scott Gottlieb, at FDA planlagde at gennemgå de lovgivningsmæssige spørgsmål i forbindelse med bioprinting for at se, om der ville være behov for yderligere vejledning uden for de lovgivningsmæssige rammer for regenerative medicinprodukter.22 Der er dog ikke kommet nogen efterfølgende opdateringer om denne gennemgang.
For medicinsk 3D-printing, der finder sted uden for FDA’s reguleringsområde, findes der kun lidt formelt tilsyn. Statslige medicinske nævn kan muligvis udøve et vist tilsyn, hvis 3D-printning fra en bestemt udbyder udsætter patienter for risiko; disse nævn reagerer dog typisk på indgivne klager i stedet for at foretage proaktive undersøgelser. Mindst én medicinsk faglig organisation, Radiological Society of North America, har udsendt retningslinjer for anvendelse af 3D-printning på behandlingsstedet, som indeholder anbefalinger om, hvordan man konsekvent og sikkert kan fremstille 3D-printede anatomiske modeller, der er genereret fra medicinsk billeddannelse, samt kriterier for den kliniske hensigtsmæssighed af at anvende 3D-printede anatomiske modeller til diagnostisk brug23 . Andre faglige selskaber kan følge trop, efterhånden som 3D-printning bliver mere og mere hyppig i kliniske anvendelser; sådanne retningslinjer har dog ikke regulerende virkning.
Udfordringer for FDA-tilsyn
3D-printning giver unikke muligheder for biomedicinsk forskning og udvikling af medicinske produkter, men det medfører også nye risici og tilsynsudfordringer, fordi det giver mulighed for decentraliseret fremstilling af stærkt tilpassede produkter – selv højrisikoprodukter som f.eks. implantabelt udstyr – af organisationer eller enkeltpersoner, der måske har begrænset erfaring med FDA-regler. Myndigheden er ansvarlig for at sikre, at producenterne overholder god fremstillingspraksis, og at de produkter, de fremstiller, opfylder de lovbestemte krav til sikkerhed og effektivitet. Når 3D-printning anvendes af registrerede producenter af lægemidler, biologiske lægemidler eller udstyr i centraliserede faciliteter, der er underlagt FDA-inspektion, er 3D-print ikke ulig andre fremstillingsteknikker. Hvad angår 3D-printning af medicinsk udstyr i særdeleshed, har FDA’s personale erklæret, at “det overordnede synspunkt er, at det er en fremstillingsteknologi, ikke noget eksotisk i forhold til det, vi har set før. “24
Men når 3D-printning anvendes til fremstilling af et medicinsk produkt på behandlingsstedet, kan tilsynsansvaret blive mindre klart. Det er endnu ikke klart, hvordan agenturet skal tilpasse sine lovkrav for at sikre, at disse 3D-printede produkter er sikre og effektive til den tilsigtede anvendelse. FDA regulerer ikke direkte udøvelsen af lægegerningen, som primært overvåges af statslige lægestyrelser. Agenturets jurisdiktion omfatter snarere medicinske produkter. I nogle kliniske scenarier, hvor 3D-printning kan anvendes, f.eks. udskrivning af en anatomisk model, der bruges til at planlægge kirurgi, eller måske en dag udskrivning af menneskeligt væv til transplantation, er det ikke altid let at skelne mellem produkt og praksis.
I erkendelse af denne kompleksitet er FDA’s Center for Devices and Radiological Health ved at udvikle en risikobaseret ramme, der omfatter fem potentielle scenarier, hvor 3D-printning kan anvendes til point-of-care-fremstilling af medicinsk udstyr. (Se tabel 1.)25
Tabel 1. Konceptuel ramme for 3D-printing på behandlingsstedet
| Scenarie | Beskrivelse |
|---|---|
| A) Minimal risiko 3D-printing af en sundhedsperson | Enheder, der falder ind under dette scenarie, vil udgøre en minimal risiko for skade på patienterne. Denne standard skal stadig defineres af FDA, men kan omfatte modeller, der anvendes til patientuddannelse eller -rådgivning. |
| B) Indretning designet af producenten ved hjælp af en valideret proces: nøglefærdigt system | I dette scenario vil producenterne sælge en brugsklar pakke eller et system til et point-of-care-anlæg, sandsynligvis inklusive software, hardware og procesparametre. Producenten skal have tilladelse eller godkendelse fra FDA til at anvende sit produkt på behandlingsstedet, hvilket vil kræve en demonstration af, at produktspecifikationerne kan opfyldes, når slutbrugeren 3D-printer det. Sundhedsinstitutionen vil være ansvarlig for at udskrive produktet inden for producentens godkendte eller godkendte specifikationer og for at anvende produktet til den godkendte eller godkendte anvendelse. |
| C) Indretning designet af producenten ved hjælp af en valideret proces: yderligere krav til sundhedspersonalets kapacitet | Dette svarer til det foregående scenarie, bortset fra at point-of-care-anlægget kan gennemgå mere komplekse fremstillings- eller eftertrykningsprocesser. Det godkendte eller godkendte udstyr vil sandsynligvis have en mærkning, der omfatter yderligere instruktioner til slutbrugeren, og godkendelsesprocessen kan også omfatte krav om testning på stedet og uddannelse fra producenten for at lette passende 3D-printning af sundhedsfaciliteten. Faciliteten vil også have brug for uddannet personale og passende udstyr. |
| D) Producenten er co-located på behandlingsstedet | Dette scenarie vil forekomme, når en udstyrsproducent er placeret på det samme behandlingssted eller så tæt som muligt. Producenten vil være ansvarlig for de fleste eller alle aspekter af 3D-printning, herunder anvendelse af sit eget personale og udstyr. |
| E) Sundhedsplejefacilitet bliver producent | En point-of-care-facilitet, der ønsker at udskrive udstyr uden for klassificeringen med minimal risiko, men som ønsker kontrol over sine egne aktiviteter, vil falde ind under dette scenario. Sundhedsplejefaciliteten ville blive en 3D-printproducent og ville således sandsynligvis være ansvarlig for alle lovkrav og for udvikling, design og testning af udstyr. |
Kilder: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancering af innovation og sikkerhed på plejetidspunktet
Der er stadig spørgsmål i forbindelse med hvert enkelt reguleringsscenarie for produktion på plejetidspunktet. Det er f.eks. uklart, hvordan “minimal risiko” skal vurderes eller bestemmes. Skal kun klasse I-udstyr betragtes som minimumsrisiko, eller er denne bestemmelse uafhængig af klassificeringen? Bliver off-label-anvendelse betragtet som minimal risiko? I de scenarier, der indebærer et tæt samarbejde mellem en udstyrsproducent og et sundhedsvæsen, som f.eks. scenarierne B og C, hvem påtager sig så det juridiske ansvar i tilfælde, hvor patienter kan lide skade? Hvem sikrer udstyrets kvalitet, da et specifikt 3D-printet udstyr afhænger af mange faktorer, som varierer fra sundhedsinstitution til sundhedsinstitution (herunder personale, udstyr og materialer)? Samlokalisering af en producent med et sundhedsvæsen rejser spørgsmål om sondringen mellem producenten og sundhedsvæsenet ud over spørgsmål om ansvar. Endelig kan mange sundhedsfaciliteter være dårligt forberedt på at opfylde alle de lovmæssige krav, der er nødvendige for fabrikanter af udstyr, f.eks. regler om kvalitetssystemer.26
Mere generelt vil der opstå udfordringer med at afgøre, hvordan FDA skal anvende sine begrænsede inspektions- og håndhævelsesressourcer, især efterhånden som disse teknologier bliver mere udbredte, og fremstillingen af 3D-printet udstyr bliver mere decentraliseret. I takt med at teknologien udvikler sig og potentielt gør det muligt at udvikle skræddersyede behandlinger, herunder lægemidler og biologiske produkter, vil FDA’s andre centre desuden blive nødt til at tage stilling til 3D-printning. Agenturet skal muligvis definere en ny lovgivningsmæssig ramme, der sikrer sikkerheden og effektiviteten af disse individualiserede produkter.
Slutning
3D-printning er meget lovende inden for sundhedssektoren, især på grund af dens evne til at fremstille stærkt tilpassede produkter på plejetidspunktet. Dette scenarie giver imidlertid også udfordringer med hensyn til passende tilsyn. Efterhånden som 3D-printning bliver mere udbredt, skal det lovgivningsmæssige tilsyn tilpasses for at kunne følge med og sikre, at fordelene ved denne teknologi opvejer de potentielle risici.