Hvad er Chaperonproteiner?

Af Hannah Simmons, M.Sc.Reviewet af Deepthi Sathyajith, M.Pharm.

Chaperoner er en familie af proteiner, der spiller en afgørende rolle i stabiliseringen af ufoldede proteiner. Denne stabilisering hjælper i mange processer såsom translokation, nedbrydning og foldning.

Calnexin, en chaperon, kendetegnet ved at hjælpe med proteinfoldning og kvalitetskontrol og sikrer, at kun korrekt foldede og sammensatte proteiner fortsætter videre langs sekretoriske vej. Billedtekst: ibreakstock /

Proteinfoldning

Den begyndende proteinsyntese udføres af ribosomer, der syntetiserer en lineær kæde af aminosyrer kaldet en polypeptidkæde. MRNA’et angiver sekvensen af aminosyrerne.

Hver aminosyre i denne polypeptidkæde har en anden egenskab. F.eks. er glycin meget hydrofobt, mens arginin er meget hydrofilt. Disse egenskaber dikterer proteinets tredimensionelle struktur. De hydrofobiske aminosyrer skal holdes inden for proteinets indre, mens de hydrofiliske aminosyrer skal være på proteinets yderside.

Hydrogenbindinger binder sig til polypeptidkæderne for at danne proteiners sekundære struktur, dvs. alfa-helixer og beta-ark. Stabningen af disse helicer og ark danner den tertiære struktur.

Proteinfoldningen skal bevares i deres tredimensionelle form og må ikke aggregeres eller nedbrydes. Ufoldede eller fejlfoldede proteiner giver anledning til et væld af sygdomme.

Chaperonernes rolle i proteinfoldningen

Chaperoner er en gruppe af proteiner, der har funktionel lighed og hjælper med proteinfoldningen. De er proteiner, der har evnen til at forhindre uspecifik aggregering ved at binde sig til ikke-native proteiner.

Der findes flere familier af chaperoner, og de besidder hver især forskellige funktioner. Eksempel på chaperonproteiner er “heat shock proteins” (Hsps).

Navnet Hsp blev givet, efter at disse proteiner blev opdaget i bakterier. Disse bakterier producerede flere af disse proteiner under stressende forhold som f.eks. højere temperaturer, pH-variationer og hypoxiske forhold. To eksempler på Hsp’er er Hsp70 og Hsp60.

Hsp70

Hsp70-chaperonproteinerne er foldningskatalysatorer, der assisterer i mange former for foldningsprocesser såsom genfoldning eller fejlfoldning af aggregerede proteiner samt foldning og samling af nye proteiner. Disse proteiner er monomeriske og indeholder to forskellige domæner kaldet N- og C-terminalerne. N-terminalen indeholder ATPase, mens C-terminalen binder til substratet. ATP-hydrolyse i N-terminalen gør det muligt for C-terminalen at åbne sig og binde sig til substratet.

Hsp70 genkender en region af den udfoldede polypeptidkæde, der kaldes “den forlængede region”. Denne udvidede region indeholder mange hydrofobiske rester. Binding af Hsp70 forhindrer aggregering af disse proteiner.

Hsp60

Lige Hsp70 har Hsp60 chaperonproteiner også evnen til at binde sig til eksponerede hydrofobiske rester for at danne aggregater, der er stabile, men inaktive. Disse proteiner er ikke involveret i forebyggelse af aggregering, men fungerer i stedet som karantæne og isolerer ufoldede proteiner. Isolationen forhindrer også polypeptidkæden i at aggregeres i klumper med andre kæder i cytoplasmaet.

Hsp 60 indeholder 14 forskellige proteinkomponenter. Disse proteiner danner to ringe, der hver består af 7 proteiner, som er placeret oven på hinanden. Ufoldede proteiner inden for disse ringe er derefter i stand til at folde sig uden at aggregere med andre ufoldede proteiner og uden indblanding fra Hsp70.

Som det ses i Hsp70, har Hsp60 også to forskellige former. Den første tilstand er den bindende form, hvor ATP er bundet, og de udfoldede proteiner kan komme ind i hullet mellem de to ringe. Hydrolyse af ATP indleder derefter dannelsen af en lukket tilstand, kaldet den foldningsaktive tilstand. Denne konformationsændring forhindrer proteinet i at forlade stedet og tilskynder til foldning af proteinerne. Denne lukkede tilstand varer i ca. 15 sekunder, før konformationen ændres tilbage, og det korrekt foldede protein frigives i cytoplasmaet.

Chaperoner spiller en meget vigtig rolle i cytoplasmaet ved at forhindre aggregering og fremme forskellige vigtige funktioner såsom translokation, nedbrydning og passende proteinfoldning.

Tab eller mutationer af disse chaperoner giver anledning til adskillige sygdomme. Et eksempel på en gruppe genetiske sygdomme, der er forbundet med muterede chaperoner, er multisystem-proteinopatier (MSP), som påvirker en lang række kropsfunktioner, der involverer muskler, knogler og nervesystem.

Terapeutisk anvendelse af Hsp-hæmmere

På det seneste er Hsp-hæmmere såsom Hsp 90-hæmmere blevet anvendt til at hæmme signalveje, der er ansvarlige for tumorcellers vækst og spredning.

Kemiske chaperoner er blevet anvendt til behandling af metaboliske sygdomme. F.eks. kan ophobning af ufoldede eller fejlfoldede proteiner forårsage endoplasmatisk retikulum (ER) stress. For at afhjælpe denne ER-stress anvendes små molekyler kaldet kemiske chaperoner, der fremmer korrekt proteinfoldning. De positive virkninger af kemiske chaperoner på ER-stressrelaterede patologier gør dem nyttige til behandling af stofskiftesygdomme som type 2-diabetes, fedme og åreforkalkning.

Ud over at chaperoner er essentielle stressproteiner for vedligeholdelse af andre proteiner og cellens overlevelse, er deres anvendelse på det terapeutiske område steget dramatisk.

Videre læsning

• Alt indhold om proteinfoldning
• Heat Shock Proteins
• Alpha Peptide Foldamers
• De Novo Protein Structure Prediction

Skrevet af

Hannah Simmons

Hannah er en skribent inden for medicin og biovidenskab med en Master of Science (M.Sc.) fra Lancaster University, Storbritannien. Før Hannah blev forfatter, fokuserede hun i sin forskning på opdagelse af biomarkører for Alzheimers og Parkinsons sygdom. Hun arbejdede også på at klarlægge de biologiske veje, der er involveret i disse sygdomme, yderligere. Uden for sit arbejde nyder Hannah at svømme, gå tur med sin hund og rejse rundt i verden.

Citationer