Vigtighed: E-cadherin (CDH1) er et kræftprædisponeringsgen, der er muteret i familier, der møder klinisk defineret arvelig diffus gastrisk cancer (HDGC). Pålidelige estimater af kræftrisiko og -spektrum hos germlinemutationsbærere er afgørende for håndteringen. For familier uden CDH1-mutationer har det ikke været muligt at foretage en genetisk baseret risikostratificering, hvilket har resulteret i begrænsede kliniske muligheder.
Målsætninger: At udlede nøjagtige estimater af mave- og brystkræftrisikoen hos CDH1-mutationsbærere og bestemme, om germlinemutationer i andre gener er forbundet med HDGC.
Design, omgivelser og deltagere: Testning for CDH1 germline mutationer blev udført på 183 indekstilfælde, der opfyldte de kliniske kriterier for HDGC. Penetransen blev afledt af 75 mutationspositive familier fra denne og andre kohorter, der omfatter 3858 probander (353 med mavekræft og 89 med brystkræft). Germline-DNA fra 144 HDGC-probander uden CDH1-mutationer blev screenet ved hjælp af multiplexed målrettet sekventering for 55 kræftassocierede gener.
Vigtigste resultater og foranstaltninger: Præcise skøn over risikoen for mave- og brystkræft hos CDH1-mutationsbærere og det relative bidrag fra andre kræftprædisponeringsgener i familiære mavekræftformer.
Konklusioner og relevans: Dette er den største rapporterede serie af CDH1-mutationsbærere, hvilket giver mere præcise skøn over aldersassocierede risici for mave- og brystkræft, som vil forbedre rådgivningen af ikke-smittede bærere. I HDGC-familier uden CDH1-mutationer bør testning af CTNNA1 og andre tumorsuppressorgener overvejes. Klinisk definerede HDGC-familier kan indeholde mutationer i gener (f.eks. BRCA2) med andre kliniske konsekvenser end CDH1. Derfor foreslår vi, at HDGC-syndromet måske bedst defineres ved mutationer i CDH1 og nært beslægtede gener, snarere end gennem kliniske kriterier, der fanger familier med heterogene modtagelighedsprofiler.