Gentamicin: doseringsregimer og overvågning

Gentamicin er et aminoglykosidantibiotikum, der almindeligvis anvendes til behandling af infektioner og kirurgisk profylakse. Det absorberes ikke fra tarmen, når det indgives oralt, og det administreres derfor overvejende via intramuskulær eller intravenøs injektion. Gentamicin kan forårsage alvorlige dosisrelaterede bivirkninger, herunder nefrotoksicitet og irreversibelt høretab, så det er vigtigt at sikre, at patienterne får den korrekte dosis og overvåges regelmæssigt.

Indikationer

Aminoglycosider har bakteriedræbende aktivitet over for nogle Gram-positive og de fleste aerobe og fakultativt anaerobe Gram-negative bakterier. De virker ved at hæmme proteinsyntesen. Når de først er inde i bakteriecellen, binder de sig til ribosomets 30S-underenhed og forårsager fejllæsning af mRNA, hvilket resulterer i en afbrydelse af den normale bakterielle proteinsyntese
. Da optagelsen af aminoglykosider i bakterier er afhængig af ilt, er de derfor ikke aktive mod anaerobe bakterier.

Gentamicin anvendes almindeligvis til behandling af urinvejsinfektioner, sepsis, intraabdominale infektioner, endokarditis, bækkenbetændelse og komplicerede infektioner i hud, knogler og bløddele. Det anvendes ofte til mere alvorlige gramnegative infektioner eller i kombination med et bredspektret beta-lactam-antibiotikum for at give dækning mod grampositive bakterier.

Gramnegative bakterier kan være vanskelige at behandle på grund af deres cellevægs komplekse karakter. Beta lactam-antibiotika, der er aktive mod cellevæggen (f.eks. piperacillin/tazobactam), kan tages samtidig for at lette aminoglykosidets indtrængning i cellen, hvilket øger virkningen og modstandsdygtigheden,

.

Amino
glykosider kan forårsage auditive eller vestibulære nerveskader hos spædbørn, hvis de anvendes i andet eller tredje trimester af graviditeten, og bør så vidt muligt undgås. Hvis behandling er nødvendig, er gentamicin det foretrukne aminoglykosid, fordi det, selv om det krydser placenta, ikke har været forbundet med udviklingstoksicitet
. Det kan også anvendes til patienter, der ammer
.

Gentamicin er kontraindiceret hos patienter med myasthenia gravis, hvor den neuromuskulære transmission kan være nedsat. Det bør også undgås hos patienter, der tager lægemidler, der kan forårsage nefrotoksicitet (f.eks. ciclosporin, amphotericin B) og ototoksicitet (f.eks. furosemid).

Dosering

Gentamicin gives normalt ved langsom bolusinjektion over to til tre minutter eller via intravenøs infusion over 30 minutter.

Der findes en række forskellige doseringsregimer ar
e, som alle anvender en korrigeret version af patientens vægt ved beregning af doser. Den ideelle kropsvægt (IBW) bør anvendes til alle ikke-obese patienter, medmindre den faktiske kropsvægt er lavere; hos disse patienter bør den faktiske kropsvægt anvendes.

Aminoglykosider fordeles ikke i fedtvævet, da de er meget hydrofiliske. Derfor skal korrigeret kropsvægt (CBW) anvendes til doseringsberegninger for overvægtige patienter i stedet for IBW (se “Beregning af kropsvægt for Gentamicin”).

Gentamicin og andre aminoglykosider cleares af nyrerne, og det er derfor vigtigt, at nyrefunktionen vurderes, inden behandlingen påbegyndes. Det er vigtigt at sikre, at der anvendes en nøjagtig nyrefunktionsværdi for at reducere risikoen for toksicitet. For overvægtige patienter bør IBW anvendes ved beregning af nyrefunktionen.

Gentamicins bakteriedræbende aktivitet er koncentrationsafhængig, og behandlingen bør sigte mod en spidskoncentration på otte til ti gange den gennemsnitlige hæmmende koncentratio
n (MIC).
Aminoglykosider har også en betydelig post-antibiotisk virkning og forårsager hæmning af bakterievækst efter kun kort tids eksponering. Dette
betyder, at der anvendes perioder med lave lægemiddelkoncentrationer for at minimere toksicitet af lægemidlet uden at mindske virkningen.

Storre intervalregimer (f.eks. dosering én gang dagligt) kan også anvendes i stedet for mere traditionel dosering flere gange dagligt til behandling af de fleste infektioner, hvilket reducerer potentialet for toksicitet. Dette har i vid udstrækning afløst regimer med flere daglige doser og omfatter 5mg/kg-dosering ved hjælp af Hartford-nomogrammet og individualiserede tilgange.
Der er muligvis ikke egnet til gravide patienter eller patienter med endokarditis, da der mangler dokumentation for anvendelse af dette doseringsregime hos disse patienter. Regimer med forlænget interval bør også undgås hos patienter med forbrændinger på mere end 20 % af det samlede kropsoverfladeareal eller patienter med en kreatininclearance på mindre end 20 ml/min.

Andre aminoglykosider (f.eks. amikacin, streptomycin og tobramycin) kan doseres ved hjælp af lignende metoder, men anvender forskellige dosis-vægt-forhold.

Tabel 1: Patientgrupper, der potentielt kræver øgede doser
Patientgruppe	Begrundelse for øgede doser
Cystisk fibrose	Øget ekstracellulær væske, hvilket fører til øget fordelingsvolumen, øget elimineringshastighed (op til 50 %)
Større forbrændinger	Øget elimineringshastighed
Intensivt pleje	Øget fordelingsvolumen og hypermetabolisk tilstand
Ascites	Øget ekstracellulær væske, fører til øget fordelingsvolumen
Obese	Øget ekstracellulær væske, hvilket fører til øget fordelingsvolumen. Disse patienter bør overvåges nøje, da det er let at underdosere og overdosere

Regimer med flere daglige doser
indebærer en samlet d
daglig dosis gentamicin på 3-5 mg/kg, fordelt på tre doser. Disse doser bør gives ved intramuskulær eller langsom intravenøs injektion over mindst tre minutter; der bør ikke anvendes infusioner, da dette kan gøre det maksimale niveau mindre præcist. Den mest almindeligt anvendte dosis er 80 mg tre gange dagligt. Gentamicin-niveauer før dosis (trug) bør kontrolleres efter 24 timers behandling (mål <2mg/L) og topniveauer måles en time efter dosering (mål 5-10mg/L). Nogle infektioner, såsom
Pseudomonas spp. kan kræve en øget dosis for at opnå højere topniveauer.

5mg/kg-dosering
indbærer, at man giver en p
patient en initial dosis intravenøs gentamicin på 5mg/kg, medmindre kreatininclearance er <20 ml/min, hvor der skal anvendes en reduceret dosis (f.eks. 2-3mg/kg). Baseline kreatininclearance bør kontrolleres for alle patienter (se “Krav til overvågning”). Anvendelse af lavere doser af gentamicin til patienter med nedsat nyrefunktion for at reducere toksicitet har ingen effekt på behandlingens effektivitet
.

Doseringsfrekvensen og tidspunktet for næste dosis afhænger af patientens nyrefunktion. Hvis patientens kreatininclearance er >60 ml/min, skal doserne gives hver 24. time. Dette udvides til hver 36. time hos dem med et kreatininclearance på 40-59 ml/min; og hver 48. time hos dem med et clearance på 20-39 ml/min. Patienter med en kreatininclearance på <20ml/min skal have taget gentamicinniveauer hver 48. time og modtage deres næste dosis, når niveauerne falder til <1 mg/L.

Gentamicinniveauer før dosis (trug) skal tages fire timer før næste dosis skal indtages. Præ-dosisniveauer på <1mg/L er påkrævet, før den næste dosis kan gives, for at minimere toksicitet. Hvis trugniveauet er over 1 mg/L, skal dosis udelades, indtil niveauet falder til under 1 mg/L. Måling af topniveauer er normalt ikke nødvendig under 5
mg/kg-dosering.

Hartford
nomogramregimer er baseret på resultaterne af en amerikansk undersøgelse, hvor patienterne fik 7mg/kg gentamicin og fik den næste dosis baseret på den estimerede kreatininclearance. Det rapporteres, at kun 27 patienter (1,2 %) udviklede nefrotoksicitet, og tre patienter udviklede ototoksicitet
. Det bør ikke anvendes til patienter med en kreatininclearance på <20 ml/min.

Den første dosis gentamicin bør administreres med 7 mg/kg, og gentamicinniveauet bør tages 6-14 timer efter den første dosis. Dette niveau skal sammenlignes med Hartford-nomogrammet (se “Hartford gentamicin-nomogram”) for at bestemme det passende doseringsinterval, der skal anvendes. Hvis f.eks. en patients serum gentamicinkoncentration efter ni timer var 4 mg/L, bør patienten få en dosis hver 24. time; hvis serumkoncentrationen var 8 mg/L, bør dosis gives hver 36. time.

Hvis gentamicinkoncentrationen falder over 48-timerslinjen, er Hartford-nomogrammet måske ikke et passende doseringsregime at anvende, og individualiseret farmakokinetisk dosering bør overvejes. Hvis gentamicin skal fortsætte uanset hvad, bør den næste dosis ikke gives, før gentamicinblodspejlet er <
2 mg/L.

Hvis nyrefunktionen forbliver konstant, bør gentamicinniveauerne overvåges to gange ugentligt og doserne justeres i overensstemmelse hermed.

Synergiregimer(f.eks, med beta-lactam-antibiotika til endokarditis), indebærer, at 1 mg/kg intravenøst gentamicin indgives hver ottende time. Gentamicin-niveauer før dosis (trug) bør kontrolleres efter 24 timer og derefter to gange ugentligt (mål <1mg/L). Peak gentamicin-niveauer, der tages en time efter administration, kan også måles (mål 3-5mg/L).

Individualiseret dosering baseret på patientens farmakokinetik kan også anvendes. Dette betyder, at behandlingen er skræddersyet til patienten, hvilket sikrer præcis dosering, forbedret effekt og reduceret potentiale for toksicitet. Det er også nyttigt for patienter, der er nyrehæmmede. Denne fremgangsmåde er imidlertid kompleks og kræver omfattende input fra et team af kliniske farmaceuter som en del af en 24-timers tjeneste, og den kræver nøjagtig registrering af tidspunktet for indgivelse af doser og regelmæssig måling af niveauer for at sikre, at dataene fortolkes korrekt.

Tabel 2: Krav til overvågning
Påkrævet overvågning	Begrundelse	Overvågningshyppighed
Lægemiddelniveauer	Effektivitet og minimering af bivirkningsrisiko.	Initialt dagligt, men kan overgå til to gange ugentligt, hvis patienten er stabil i behandling.
Nyrefunktion	Godkendelse af aminoglykosider er afhængig af nyrefunktionen.	Hvis baseline nyrefunktionen er normal, skal patienten overvåges to gange ugentligt. Hvis baseline nyrefunktionen er forstyrret, eller nyrefunktionen forringes, skal patienten overvåges dagligt under behandlingen.
Vægt	Svingninger i vægten kan påvirke dosis.	Baseline og derefter ugentlige vægte.
Hørefunktion	Ototoksicitet og vestibulotoksicitet kan forekomme og er irreversible bivirkninger.	Baseline og ugentlige test.

Bivirkninger og overvågning

Alle patienter s
skal have foretaget en nyrefunktionstest, før de starter med gentamicin, og nyrefunktionen skal vurderes regelmæssigt (se ‘Krav til overvågning’). Præmature spædbørn og nyfødte har brug for omfattende overvågning, hvis de får ordineret gentamicin på grund af deres nyreusvækst. Hvis nyrefunktionen er nedsat under behandlingen, skal dosis af aminoglykosid justeres i overensstemmelse hermed.

Væskebalancen skal overvåges nøje, og dehydrering skal korrigeres, inden behandlingen påbegyndes. Blodserumniveauerne skal måles hyppigt, især hos patienter med nedsat nyrefunktion og ældre. Disse bør ikke tages fra den linje, der anvendes til lægemiddeladministration.

De vigtigste bivirkninger af gentamicin er dosisrelaterede. Skadelige bivirkninger er ototoksicitet, som er irreversibel, og nefroptoksicitet. Patienterne bør rådgives om straks at indberette bivirkninger, såsom svimmelhed, kvalme og hørenedsættelse.

Bivirkninger og toksicitet er tæt forbundet med langvarig behandlingsvarighed. Hvor det er muligt, bør behandlingen med aminoglykosider begrænses og ikke overstige syv dage. Retningslinjerne “start smart then focus” fra Public Health England anbefaler, at antibiotika gennemgås 48-72 timer efter behandlingsstart, og derefter skal der, hvis behandlingen skal fortsættes, dokumenteres en yderligere gennemgang eller en dato for stop af behandlingen
. Brit
ish National Formulary anbefaler, at behandlingens varighed ikke bør overstige syv dage.