Genetiske velfærdsproblemer hos kæledyr

Corgi

Degenerativ Myelopati

Sammenhængende termer: degenerativ radikulomyelopati, kronisk degenerativ radikulomyelopati (CDRM), familiær degenerativ myelopati (FDM).

Oplysning: Det er en progressiv, uhelbredelig sygdom i rygmarvens nerver, som forårsager gradvist tab af bevægelighed og tab af følelse i lemmerne. De ramte hunde bliver først lammet i baglårene og derefter i forlemmerne. Tilstanden, som synes at være ret almindelig hos Pembroke corgier, forårsager ikke smerte, men de er ude af stand til at opføre sig eller fungere normalt, hvilket sandsynligvis vil have en skadelig indvirkning på deres velfærd.

Summary of Information

(for yderligere oplysninger klik på nedenstående links)

1. Kort beskrivelse

Degenerativ myelopati (DM) er en dødelig, kronisk, progressiv, degenerativ sygdom i rygmarven hos flere hunderacer, herunder Pembroke corgi. Der findes ingen behandling for denne sygdom, og med tiden fører den til fuldstændig lammelse i alle lemmer (tetraparese). Der vælges normalt aflivning, inden sygdommen udvikler sig til dette stadium.

I DM er der en langsom, progressiv degeneration af et ydre lag af rygmarvens væv (den hvide substans) i den thorakale (bryst) del af rygsøjlen med tab af myelin og axoner (Shell 2008). Denne degeneration synes at skyldes tilstedeværelsen af overdrevne mængder af skadelige reaktive ilt-arter molekyler (ROS): biokemiske stoffer, der reagerer med og beskadiger cellernes komponenter og forårsager oxidativ skade eller skade forårsaget af frie radikaler. Der forekommer store mængder ROS ved denne tilstand på grund af en mutation i det gen, der koder for produktionen af enzymet superoxiddismutase-1 (SOD1), som produceres af cellerne for at hjælpe med at nedbryde ROS og begrænse de skader, de måtte forårsage (Awano et al 2009).

De første tegn på DM ses hos Pembroke corgi normalt omkring 11-årsalderen og omfatter ataksi i baglårene (svajen, når de bevæger sig). Efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår der svaghed i baglårene, hvilket fører til manglende evne til at stå og derefter til fuldstændig lammelse af baglårene. De fleste ejere vælger aflivning, når der er opstået en betydelig lammelse eller paraplegi; hvis sygdommen imidlertid får lov til at udvikle sig, vil den stige op gennem rygmarven og påvirke forbenene og føre til tetraplegi (manglende evne til at bruge alle fire lemmer) (Awano et al. 2009).

Der findes i øjeblikket ingen effektiv behandling af denne sygdom eller dens virkninger, selv om fysioterapi kan hjælpe nogle hunde med at forblive mobile i længere tid.

2. Intensiteten af velfærdspåvirkningen

DM er en ikke-smertefuld sygdom (Cherubini et al. 2008, Shell 2008), men hunden kan dog blive påført lidelse af sin progressive manglende evne til at bevæge sig normalt. Normal vedligeholdelsesadfærd, som f.eks. at kradse sig, flytte kroppen, urinere/afføring, bliver vanskelig eller umulig, efterhånden som sygdommen skrider frem, og behovet for pleje stiger hurtigt. Der kan opstå tryksår og smertefulde sår som følge af lammelse af baglårene, medmindre ejerne yder en omhyggelig pleje.

3. Varighed af velfærdspåvirkning

Degenerativ myelopati forekommer normalt hos Pembroke corgier fra 9-14 års alderen: gennemsnitsalderen er 11 år (Coates et al. 2007, Coates 2009).

Når tilstanden opstår, er den progressiv og dødelig. De ramte corgier aflives normalt mellem 12 og 36 måneder efter diagnosen (Coates et al 2007).

4. Antal ramte dyr

I en undersøgelse blev det konstateret, at 1,5 % af de Pembroke corgier, der blev præsenteret på veterinære universitetshospitaler i USA, var ramt (Coates et al 2007).

Forskere ved Missouri University antyder, at en forholdsvis stor andel af individer hos højrisikoracer som Pembroke corgi har det prædisponerende muterede gen, og at mange kan komme til at manifestere sygdommen.

5. Diagnose

En endelig diagnose af DM kan kun stilles ved post mortem-undersøgelse med mikroskopisk undersøgelse af rygmarven (Cherubini et al. 2008). En foreløbig diagnose af DM kan, mens hunden er i live, stilles af en dyrlæge ved at udelukke alle andre mulige årsager til symptomerne. Dette kan meget vel involvere diagnostiske procedurer, herunder røntgenbilleder, blodprøver, analyse af cerebrospinalvæsken (væsken omkring rygmarven og hjernen) og computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

6. Genetik

Et gen, der er forbundet med en stærkt forøget risiko for at udvikle DM, er for nylig blevet identificeret. Dette muterede gen er blevet kategoriseret som autosomalt recessivt med ufuldstændig penetrering; det betyder, at et dyr for at udvikle sygdommen skal have arvet en kopi af genet fra hver af forældrene, men selv da kan det ikke nødvendigvis udvikle tegn på sygdommen (Awano et al. 2009).

7. Hvordan ved man, om et dyr er bærer eller sandsynligvis vil blive ramt?

DNA-testning kan nu foretages for at identificere dyr, der er i risiko for at udvikle sygdommen, og bærerdyr, som har en kopi af det muterede gen, men som ikke selv er ramt af sygdommen. Alle dyr bør testes inden køb og avl.

8. Metoder og udsigter til udryddelse af problemet

På nuværende tidspunkt er der ingen ordning på plads for at forsøge at udrydde DM hos Pembroke corgi-racen i Det Forenede Kongerige, selv om University of Missouri og Orthopedic Foundation for Animals i USA tilbyder en test for sygdommen.

Eliminering af et recessivt gen med ufuldstændig penetrering fra en race er ikke ligetil, hvis dets prævalens er høj, fordi fjernelse af alle bærende dyr, der besidder en kopi af genet, kan påvirke antallet af dyr, der er egnede til avl, og dermed genpuljens størrelse betydeligt. For at undgå et sådant problem anbefales det, at man forsigtigt avler bærerdyr med kendte sunde individer, der ikke er bærere (Bell 2010), og at man med tiden langsomt udskifter bærere med ikke-bærere i avlsdyrene.

For yderligere oplysninger om denne tilstand kan man klikke på følgende:
(disse linker til emner længere nede på denne side)

• Kliniske og patologiske virkninger
• Intensitet af velfærdspåvirkning
• Duration af velfærdspåvirkning påvirkning
• Antal berørte dyr
• Diagnostik
• Genetik
• Hvordan ved man, om et dyr er bærer eller sandsynligvis vil blive ramt?
• Metoder og udsigter til udryddelse af problemet
• Redegørelser

1. Kliniske og patologiske virkninger

Degenerativ myelopati er en dødelig, kronisk, progressiv, degenerativ sygdom i rygmarven, der rammer flere hunderacer, herunder Pembroke Corgi. Med tiden fører den til fuldstændig lammelse i alle lemmer (tetraparese).

For at forstå sygdomsforløbet er det nødvendigt med et vist kendskab til rygmarvens og nervesystemets anatomi. Nervesystemet består af centralnervesystemet – hjernen og rygmarven – og de perifere nerver, som er forbundet med rygmarven i hele dens længde. Hjernen er nervesystemets informationsbehandlingscenter, der i sin funktion svarer til en computer. Den modtager meddelelser fra sensorer i hele kroppen (sensoriske funktioner), behandler disse oplysninger, beslutter, hvilke ændringer der skal ske, og sender derefter meddelelser til kirtler og muskler for at foretage disse ændringer (motoriske funktioner).

Rygmarvets funktion er at fungere som omstillingsbord, der hjælper med at overføre sensoriske meddelelser fra kroppen til hjernen og motoriske meddelelser fra hjernen tilbage til kroppen. Rygmarven løber langs rygsøjlens længde, som beskytter den. Rygsøjlen er opdelt i 5 forskellige regioner – cervikal (nakke), thorakal (bryst), lumbal (lænd), sacral (bækken) og coccygeal (hale). Rygmarven er på samme måde opdelt i regioner og tilsvarende mærket.

Rygmarven består af to hovedtyper af væv: hvid og grå substans. Den hvide substans indeholder axonerne – lange trådlignende fibre – fra de sensoriske og motoriske neuroner, der transporterer nerveimpulser enten til eller fra hjernen, mens den grå substans indeholder neuronernes cellelegemer. Axonerne fra de motoriske neuroner, der starter i hjernen, kaldes ofte de øvre motoriske neuroner (UMN), og deres forbindelser med cellekroppene fra de nerveceller, der danner de perifere nerver, kaldes de nedre motoriske neuroner (LMN). For at øge den hastighed, hvormed axonerne kan overføre deres impuls (den elektriske besked, som de bærer), er de isoleret (ligesom elektriske ledninger i vores hjem). Det isolerende lag kaldes myelinskeden, og det er på grund af dets fedtindhold, at det væv i rygmarven, som det udgør, fremstår hvidt.

I DM er der en langsom, progressiv degeneration af den hvide substans i den thorakale del af rygmarven, med tab af både myelin og axoner (Shell 2008). Der observeres også unormale strukturer kaldet cytoplasmatiske inklusioner i det syge væv, når det undersøges i mikroskopet (dette kan kun gøres post mortem) (Rusbridge ingen dato) (Rusbridge ingen dato).

Degenerationen af rygmarvsvævet synes at være forårsaget af virkningen af overdrevne mængder af skadelige molekyler af reaktive oxygenarter (ROS): biokemiske stoffer, der reagerer med og beskadiger cellernes komponenter, hvilket forårsager oxidativ eller fri radikalskade. Der forekommer store mængder af ROS ved denne tilstand på grund af en mutation i det gen, der koder for produktionen af enzymet superoxiddismutase-1 (SOD1), som normalt produceres af cellerne for at hjælpe med at nedbryde ROS og begrænse de skader, de måtte forårsage (Awano et al. 2009). DM hos hunde kan sammenlignes med amyotrofisk lateralsklerose (ALS), som er en progressiv, neurodegenerativ sygdom hos mennesker (Awano et al. 2009). Før opdagelsen af SOD1-genmutationen blev mulige årsager til DM foreslået som genetiske, ernæringsmæssige (Averill 1973, Williams et al. 1985) eller immunologiske (Barclay og Haines 1994, Waxman et al. 1980).

De første tegn hos Pembroke corgier opstår typisk senere end hos de ramte hunde af større racer. De viser sig normalt mellem 9 og 14 års alderen (gennemsnitsalderen er 11 år (Coates et al 2007), og omfatter ataksi i baglårene (svajen ved bevægelse). Dette kan være asymmetrisk (værre i enten højre eller venstre side). Hunden kan også have svært ved at rejse sig op, og dens negle i baglårene kan blive slidte i en sådan grad, at de bløder. DM har en snigende (gradvis) begyndelse og kan let blive fejldiagnosticeret som hofteledsdysplasi eller andre ortopædiske problemer. I modsætning til mange andre af disse tilstande virker DM smertefri (Cherubini et al. 2008). Ejere kan bemærke, at bagbenene krydser hinanden, når hunden går. I dette stadium af sygdommen er det hovedsageligt rygmarvets UMN’er og sensoriske nerver, der er påvirket. Rygmarvsreflekser, når de testes, synes ofte at være intakte, men hunden synes ikke at være i stand til at fornemme præcis, hvor bagbenene er, eller placere dem præcist – deraf skrammer neglene og den ataktiske gangart.

Med progression af sygdommen manifesterer tab af motoriske funktioner og tegn på LMN-dysfunktion sig i bagbenene. Disse viser sig som svaghed, der fører til manglende evne til at stå og lammelse i baglårene. Med tiden svinder musklerne i bagbenene ind. De fleste ejere vælger at aflive dem, når der er opstået paraplegi; men hvis sygdommen får lov til at udvikle sig, vil den stige op gennem rygmarven og påvirke forbenene og føre til tetraplegi (tab af brug af alle fire lemmer) (Awano et al. 2009). Den hastighed, hvormed sygdommen udvikler sig, er ofte ikke ensartet, men er snarere kendetegnet ved perioder med langsom udvikling efterfulgt af hurtige ændringer (Cherubini et al. 2008). Der kan forekomme urin- og afføringsinkontinens (Shell 2008), og der kan opstå traumer på negle og baglår eller tryksår som følge af parese (tab eller nedsat bevægelighed), lammelse og inkontinens.

Der findes i øjeblikket ingen effektiv behandling (Cherubini et al 2008, Rusbridge ingen dato), selv om fysioterapi har vist sig at forlænge den tid, nogle hunde kan forblive mobile (Kathmann et al 2006).

Vend tilbage til toppen

2. Intensitet af velfærdspåvirkning

DM er i sig selv ikke en smertefuld sygdom (Cherubini et al. 2008, Shell 2008); de berørte hunde kan dog blive påført lidelse ved ikke at kunne fungere eller opføre sig som normalt. Der kan også opstå traumer på neglene og huden på bagbenene, efterhånden som følelsen og tabet af funktion skrider frem. Når først disse hunde er lammet, har de behov for langvarig pleje, hvilket mange ejere finder vanskeligt, og nogle hunde vil blive aflivet på grund af dette. Det er et etisk dilemma at afgøre, om disse hunde skal aflives, eller om de har tilstrækkelig livskvalitet til at retfærdiggøre at blive støttet med lammelse og eventuel inkontinens – nogle hunde og ejere synes at klare sig godt med “bagledsvogne”, som støtter hundens bagben i en periode.

I sidste ende, når tidligere eutanasi afvises, fører DM til en manglende evne til at fortsætte nogen form for normalt liv og til sidst til døden.

Vend tilbage til toppen

3. Varighed af velfærdspåvirkning

Degenerativ myelopati viser sig normalt hos Pembroke corgier fra 9 eller 14 års alderen. Gennemsnitsalderen er 11 år(Coates et al 2007; Coates 2009)… Tilstanden er progressiv fra starten, selv om progressionshastigheden af sygdommen ikke nødvendigvis er ensartet. De fleste ejere af ramte Pembroke corgier vælger at få dem aflivet mellem 12 og 36 måneder efter, at tegnene er begyndt at vise sig, ofte når de er blevet paraplegiske (Coates et al 2007). I Coates et al’s (2007) undersøgelse var mediantiden fra diagnose til eutanasi 19 måneder hos Pembroke corgier, og medianalderen ved eutanasi var 13 år.

Vend tilbage til toppen

4. Antal dyr, der er ramt

Degenerativ myelopati blev først identificeret hos GSD’er. Det er den hyppigste årsag til progressiv dysfunktion i baglårene hos ældre hunde af store racer (Wheeler 1989), og man troede oprindeligt, at den kun rammer GSD’er, men det vides nu, at det ikke er tilfældet. Da den amerikanske veterinærmedicinske database blev gennemgået i 2000, blev det konstateret, at prævalensen af DM hos Pembroke corgier var 1,51 % (Coates et al. 2007 (NB: Denne database omfatter hunde, der indleveres til bidragende veterinære universitetshospitaler i USA)).

Vend tilbage til toppen

5. Diagnose

En endelig diagnose af DM kan kun stilles efter døden ved mikroskopisk undersøgelse af rygmarven (Cherubini et al 2008). En foreløbig diagnose af DM kan, mens hunden er i live, stilles af en dyrlæge ved at udelukke alle andre mulige årsager til symptomerne. Dette vil omfatte behovet for en fuldstændig fysisk og neurologisk undersøgelse (undersøgelse af nervesystemet ved hjælp af prøver til kontrol af forskellige nervebaners tilstand). Den kan også omfatte blodprøver, røntgenundersøgelser af rygsøjlen, herunder myelografi (røntgenbilleder efter indsprøjtning af et farvestof i rygmarvskanalen), analyse af cerebrospinalvæske (den væske, som hjernen og rygmarven er badet i), CT-scanninger (computertomografi) og MR-scanninger (magnetisk resonansbilleddannelse), som er den mest nyttige diagnostiske test til at afbilde hjernen og rygmarven. Den foreløbige diagnose stilles, hvis resultaterne af alle prøver, herunder MR-scanninger, er normale, selv om CSF-analysen kan afsløre et højt niveau af protein (Cherubini et al 2008).

Da DM oftest ses hos ældre hunde, er det ikke ualmindeligt, at de har samtidige sygdomme, som ofte vil forårsage abnormiteter på disse prøver og kan komplicere den diagnostiske proces. Det er f.eks. relativt almindeligt, at en ældre hund har hofteledsdysplasi (som de også er disponeret for) og/eller andre forandringer, som kan ses på røntgenbilleder af rygsøjlen, herunder spondylosis deformans, lumbosakral spondylose, forsnævrede diskusrum, spinal arthritis og lumbosakral stenose (Shell 2008). Det er også muligt at udvikle slidgigt i hofter eller rygsøjle sekundært til DM på grund af ujævn vægtbæring i baglårene, efterhånden som sygdommen skrider frem (Cherubini et al 2008). Det er dyrlægens rolle at afgøre, hvilke diagnostiske ændringer der er væsentlige, og om hunden har flere samtidige sygdomme.

Vend tilbage til toppen

6. Genetik

For nylig er der blevet identificeret et gen, der er forbundet med udviklingen af DM hos en række hunderacer, herunder Pembroke corgier, og som er blevet identificeret. Hunde, der er homozygote for det muterede gen SOD1, dvs. de hunde, der har to kopier af det muterede gen, har en høj risiko for at udvikle DM (Awano et al. 2009). På nuværende tidspunkt har ikke alle de dyr, der er identificeret med et par af de unormale gener, udviklet sygdommen. Det vides ikke, om de vil udvikle sygdommen senere, eller om andre, ukendte risikofaktorer er nødvendige for sygdomsudvikling hos disse individer (College of Veterinary Medicine, University of Missouri, ingen dato). Dyr med ét unormalt gen synes at være sunde bærere, dvs. de forbliver selv sunde, men kan videregive det unormale gen til afkommet. Problemet er derfor blevet kategoriseret som en autosomal recessiv lidelse med ufuldstændig penetrering, dvs. at ikke alle genetisk ramte dyr udvikler sygdommen (Awano et al. 2009).

Vend tilbage til toppen

7. Hvordan ved man, om et dyr er bærer eller sandsynligvis vil blive ramt?

DNA-test kan nu udføres for at identificere dyr, der er i risiko for at udvikle sygdommen, og bærende dyr. Alle dyr bør testes inden køb og avl. I øjeblikket er denne test kun tilgængelig fra University of Missouri og Orthopedic Foundation of America (OFA) i USA. Uden DNA-test kan individer, der er i risiko for at udvikle DM senere i livet, ikke identificeres.

Vend tilbage til toppen

8. Metoder og udsigter til udryddelse af problemet

I øjeblikket findes der ingen ordning, der forsøger at udrydde DM fra Pembroke corgi-racen i Det Forenede Kongerige, selv om University of Missouri og Orthopedic Foundation for Animals i USA tilbyder en test, der kan identificere sygdommen og personer med høj risiko for at udvikle sygdommen og/eller personer, der ikke er påvirket af sygdommen, men som kan overføre den (bærere). De forskere, der har udviklet denne test, mener, at en omhyggelig anvendelse af den kan bidrage til at mindske forekomsten af DM hos de ramte racer, selv om de mener, at dette bør ske langsomt over mange generationer (College of Veterinary Medicine, University of Missouri, ingen dato).

Eliminering af et recessivt gen med ufuldstændig penetrering fra en race er ikke ligetil, hvis dets prævalens er høj, fordi fjernelse af alle bærende dyr, der besidder en kopi af genet, kan påvirke antallet af dyr, der er egnede til avl, og dermed genpuljens størrelse, betydeligt. Det anbefales at avle forsigtigt med bærerdyr sammen med kendte sunde individer, der ikke er bærere (Bell 2010), med langsom udskiftning af bærerdyr til avl med ikke-bærere over tid.

Hvis det muterede gen, som det formodes, er almindeligt hos Pembroke corgier, kan det at standse avl fra alle bærerdyr påvirke antallet af dyr, der er egnede til avl, og dermed genpuljens størrelse, betydeligt. Allelfrekvensen af det unormale gen kan være så høj som 75 % hos nogle ramte racer (Johnson 2009). Dette kan føre til overdreven indavl og til forekomsten af andre uønskede genetiske sygdomme (som der er mange af). For at undgå et sådant problem synes det at være nødvendigt at avle forsigtigt med bærerdyr med ikke-bærere, enten inden for racen eller uden for racen. For at muliggøre eliminering af genet og samtidig minimere risikoen for, at der opstår andre genetiske problemer som følge af større indavl, anbefaler Bell (2010), at opdrætterne over tid langsomt erstatter bærende avlsdyr med ikke-bærende dyr.

Vend tilbage til toppen

9. Anerkendelser

UFAW er Rosie Godfrey BVetMed MRCVS og David Godfrey BVetMed FRCVS taknemmelig for deres arbejde med at udarbejde dette afsnit

Return to top

10. Referencer

Averill DR (1973) Degenerativ myelopati hos den aldrende schæferhund: Clinical and pathologic findings. Journal of the AmericanAnimalHospital Association 162: 1045-1051

Awano T, Johnson GS, Wade CM, Katz ML, Johnson GC, Johnson GC, Taylor JF, Perloski M, Biagi T, Baranowska I, Long S, March PA, Olby NJ, Shelton GD, Khan S, O’Brien DP, Lindblad-Toh K og Coates JR (2009) Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. Proceedings of the NationalAcademy of Science 106: 2794-2799

Barclay KB og Haines DM (1994) Immunohistokemisk bevis for immunoglobulin- og komplementaflejring i rygmarvslæsioner ved degenerativ myelopati hos schæferhunde. Canadian Veterinary Journal of Research 58: 20-24

Bell J (2010) Genetic Testing and Genetic Counseling in Pet and Breeding Dogs World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, Geneva2-5th June 2010

Cherubini G, Lowrie M og Anderson J (2008) Pelvic limb ataxia in the older dog 1. Vurdering og ikke-smertefulde forhold. In Practice 30: 386-391

Coates JR (2009) Degenerativ myelopati – diagnose og behandling. CVC i Kansas City Proceedings. http://veterinarycalendar.dvm360.com/avhc/content/printContentPopup.jsp?id=651356

Coates JR, March PA, Oglesbee M, Ruaux CG, Olby NJ, Berghaus RD, O’Brien DP, Keating JH, Johnson GS og Williams DA (2007) Clinical Characterization of a Familial Degenerative Myelopathy Pembroke Welsh Corgi Dogs Journal of Veterinary Internal Medicine 21: 1323-1331

College of Veterinary Medicine, University of Missouri (ingen dato) Degenerativ myelopati. (On-line). Tilgængelig på http://www.caninegeneticdiseases.net/DM/ancmntDM.htm. Besøgt 21.12.2010.

Johnson G (2009) upublicerede data fra Animal Molecular Genetics Laboratory, University of Missouri. I Coates J 2009 Degenerativ myelopati – diagnose og behandling. CVC i Kansas City Proceedings. http://veterinarycalendar.dvm360.com/avhc/content/printContentPopup.jsp?id=651356.

Kathmann I, Cizinauskas S, Doherr MG, Steffen, F og Jaggy A (2006) Daglig kontrolleret fysioterapi øger overlevelsestiden hos hunde med mistanke om degenerativ myelopati. Journal of Veterinary Internal Medicine 20: 927-32

Rusbridge C (ingen dato) Degenerative Myelopathy (On-line) tilgængelig på http://www.veterinary-neurologist.co.uk/degenerative_myelopathy.htm. Tilgået 10.12.10

Shell L (2008) Degenerativ myelopati (Degenerativ radiculomyelopati). (On-line) Tilgængelig på http://www.vin.com/Members/Associate/Associate.plx?DiseaseId=1737. Tilgået 10.12.10

Waxman FJ, Clemmons RM og Hinrichs DJ (1980) Progressiv myelopati hos ældre schæferhunde: Tilstedeværelse af cirkulerende supressorceller. Journal of Immunology 124: 1216-1222

Wheeler S (1989) Neurologiske underskud i flere lemmer. In: Manual of Small Animal Neurology editor SJ Wheeler. British Small Animal Veterinary Association, Cheltenham. 175

Williams DA, Prymak C og Baugham J (1985) Tocopherol (E-vitamin) status i degenerativ myelopati hos hunde. Procedings of the American Collage of Veterinary Internal Medicine: 3 154