Det ekstra kromosom 21-materiale, der forårsager Downs syndrom, kan skyldes en Robertsonsk translokation. Den lange arm af kromosom 21 er knyttet til den lange arm af et andet kromosom, ofte kromosom 14 eller sig selv, som det ses på translokationskaryotypefiguren.
Translokation Downs syndrom kan være de novo, dvs. ikke arveligt, men opstå på tidspunktet for et individs undfangelse, eller det kan være arvet fra en forælder med en balanceret translokation. Figuren med balanceret translokation viser en 14/21-translokation mellem de lange arme af kromosomerne 14 og 21, hvor de andre kromosomer ikke er vist. Individet har to kopier af alt materiale på kromosom 14 og to kopier af alt materiale på den lange arm af kromosom 21 (21q). Det afledte kromosom 21, som kun indeholder heterokromatin, er gået tabt; individet har således kun én kopi af materialet på den korte arm af kromosom 21 (21p), men dette synes ikke at have nogen mærkbar virkning. Individer med dette kromosomarrangement har 45 kromosomer og er fænotypisk normale. Under meiosen forstyrrer kromosomarrangementet den normale adskillelse af kromosomerne. Mulige gametiske arrangementer er (se figuren translokationskaryotype):
1. transloceret 14/21 og normal 14; 2. normal 14 og normal 21; 3. transloceret 14/21 og normal 21; 4. kun normal 21; 5. kun normal 14; 6. kun transloceret 14/21.
Når de kombineres med en normal gamet fra den anden forælder, er den første, fjerde og femte dødelig, hvilket fører til spontan abort. Den anden, kombineret med en normal gamet fra den anden forælder, giver et typisk barn. Den tredje fører til et barn med Downs syndrom som følge af translokation. Det sidste bliver en translokationsbærer ligesom forældrene.
Translokation Downs syndrom kaldes ofte for familiært Downs syndrom. Det er årsagen til ca. 4,5 % af de observerede Downsyndromer. Det viser ikke den maternelle alderseffekt, og det er lige så sandsynligt, at det kommer fra fædre som fra mødre.