Frontiers in Pharmacology

Introduktion

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen påvirker depression anslået 350 millioner mennesker på verdensplan (Organization, 2017). Patienter med depression viser symptomer på angstlidelser og ledsages af en manglende evne til at opleve glæde og interesse, koncentrationstab, selvtvivl, social angst, søvn- og appetitforstyrrelser (Namola et al., 2015). De vigtigste faktorer, der forårsager depression, er kemikalier eller hormoner, der er i ubalance i hjernen. Det vigtigste hormon, der er forbundet med depression, er serotonin. Andre hormoner er noradrenalin og dopamin (Yi et al., 2008). Disse hormoner er nødvendige for normal hjernefunktion og for at kontrollere følelser. Ødelæggelse af disse hormoner kan forårsage kemisk ubalance i hjernen, hvilket resulterer i depression.

Depression kan behandles afhængigt af dens sværhedsgrad ved hjælp af psykoterapi eller medicin. Antidepressiva er de vigtigste typer medicin, der anvendes til behandling af depression. Der findes mange forskellige typer antidepressiv medicin, og de adskiller sig kun ved den måde, de virker på hjernen på, deres pris og deres bivirkningsprofil. I første linje behandling får de fleste patienter enten ordineret et tricyklisk antidepressivt middel (TCA) eller en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer (SSRI; McCarthy et al., 2016). De lægemidler, der almindeligvis anvendes til behandling af angst, er benzodiazepiner. Selv om der er mange antidepressive lægemidler på markedet, der anvendes til behandling af depression, er eftervirkningerne af brugen af disse lægemidler meget bekymrende (Binfaré et al., 2009). En alternativ behandling af depression er brugen af urtemedicin (Fajemiroye et al., 2016). Brugen af urteekstrakter vinder større og større accept blandt læger og patienter. Størstedelen af de plantelægemidler, der anvendes til behandling af depression, er rå eller halvt rensede ekstrakter (Calixto et al., 2000; Carlini, 2003; Guan og Liu, 2016).

Der er knaphed i rapporter om forskning, der involverer det aktive princip, der er i stand til at inducere aktivitet på centralnervesystemet (CNS). En gennemgang af Carlini (2003) indeholder kun oplysninger om psykoanaleptiske, psykoleptiske og psykodysleptiske virkninger. En nyere gennemgang af Guan og Liu (2016) diskuterede struktur-aktivitetsforholdet i forbindelse med de antidepressive virkninger af flavonoider isoleret fra naturlige og syntetiske kilder. Syntetiske indolalkaloider, deres aktivitet og potentielle anvendelse i medicin er allerede blevet gennemgået i flere artikler (de Sa et al., 2009). Der er imidlertid ikke blevet offentliggjort nogen oversigtsartikel, der korrelerer planteindolalkaloider, der er isoleret med antidepressiv aktivitet. Denne gennemgang giver oplysninger om potentialet af naturlige indolalkaloider til behandling af neurologiske lidelser, struktur-aktivitetsrelationsundersøgelser og omfanget af disse i forhold til andre bioaktive metabolitter som potentielle antidepressive lægemidler ud fra et kemisk strukturelt perspektiv. Den er udarbejdet gennem bibliografisk undersøgelse af videnskabelige tidsskrifter og relevant litteratur identificeret gennem Web of Science elektroniske databaser.

Antidepressive planter

Denne oversigtsartikel omhandler planter, der besidder aktivitet på CNS. Selv om mange typer af planter falder ind under denne kategori, vil vi kun fremhæve planter, der udviser antidepressive egenskaber. To planter, der indeholder indolalkaloider, er Passiflora incarnata L. (passionsblomst) og Mitragyna speciosa (Korth.) Havil (kratom), mens de to andre planter, der ikke viste tilstedeværelse af indolalkaloider, er Piper methysticum G. Forst (kava) og Valeriana officinalis L., fortjener særlig opmærksomhed. Den kemiske struktur af isolerede forbindelser fra disse planter kan anvendes som grundlag for udvikling af nye lægemidler.

Passiflora incarnata og andre arter som P. alata Curtis, P. coerulea L. og P. edulis Sims anvendes i vid udstrækning som beroligende middel i traditionel medicin i de fleste europæiske lande og i Amerika (Houghton og Seth, 2003). Strukturen af benzodiazepiner består af en benzenring, der er fusioneret med et diazepinsystem, der består af en syvdelet heterocyklisk enhed med to nitrogenatomer i position 1 og 2 i ringen. Indolalkaloider isoleret fra P. incarnata nemlig harman, harmol, harmin, harmalol og harmalin består af en benzenring fusioneret til en femleddet heterocyklus indeholdende et nitrogenatom.

Flere undersøgelser har indikeret, at P. incarnata har en farmakologisk profil svarende til benzodiazepiner og virker gennem gamma-aminobuttersyre (GABA)-receptorer (Jawna-Zboiñska et al., 2016). Bladene af M. speciosa er blevet brugt som traditionel medicin til behandling af diarré, diabetes og til at forbedre blodcirkulationen (Vicknasingam et al., 2010). Mitragynin er det vigtigste indolalkaloid, der findes i M. speciosa med dets analoger, speciogynin, paynanthein og speciociliatin (León et al., 2009). To undersøgelser udført på vandigt ekstrakt og alkaloidal ekstrakt af M. speciosa inducerede antidepressiv-lignende effekt på musemodeller af adfærdsmæssig fortvivlelse (Kumarnsit et al., 2007). En undersøgelse udført af Idayu et al. (2011) om mitragynin viser antidepressiv virkning i dyreadfærdsmodel af depression gennem interaktion med hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA) i det neuroendokrine system (Idayu et al., 2011).

Piper methysticum G. Forst indtages som en drik kaldet kava, der inducerer en behagelig mental tilstand i retning af at føle sig munter, samtidig med at træthed og angst reduceres (Bilia et al., 2002). Undersøgelsen viser, at de fleste farmakologiske aktiviteter bevares fra det lipidopløselige ekstrakt sammenlignet med det vandige ekstrakt. Det lipidopløselige ekstrakt indeholder mindst syv pyroner, kendt som kavalacton. Kavalactoner interagerer generelt med de dopaminerge, serotonin, gamma aminobuttersyre (GABA), glutamatergiske neurotransmissioner, forhindrer monoaminoxidase B (MOB) og giver også en række virkninger på ionkanaler (Grunze et al., 2001). Dihydromethysticin er en af de seks vigtigste kavalactoner, der findes i kava-planten. Strukturen af dihydromethysticin omfatter et arylethylen-α-pyron bundet til en indollignende enhed, der omfatter to oxygenatomer i stedet for nitrogenatomer. Det bidrager til anxiolytisk aktivitet og virker som antidepressivt stof. Dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser viste, at kavalactoner virker anxiolytisk uden at nedbryde mentale og motoriske funktioner og forbedrer søvnkvaliteten. Kavalactoner er et alternativ til at erstatte brugen af benzodiazepiner i depressionsterapi (Malsch og Kieser, 2001).

Valeriana officinalis L., også kendt som baldrian, anvendes i vid udstrækning af mange lande som et beroligende middel, antikonvulsivt middel, for hypnotiske virkninger og anxiolytisk aktivitet (Ghaderi og Jafari, 2014). Valerenic acid og valepotriater er blevet rapporteret som aktive ingredienser i farmaceutiske præparater, og kommercielle råekstrakter af baldrian har registreret brug i mange lande (Bos et al., 2002). Valepotriater, som omfatter triestere af polyhydroxycyclopenta-(c)-pyraner med carboxylsyrerne: eddikesyre, valerensyre, isovalerinsyre, α-isovaleroxy-isovalerinsyre, β-methylvalerinsyre, β-acetoxy-isovalerinsyre, β-hydroxyisovalerinsyre og β-acetoxy-β-methylvalerinsyre, anvendes som beroligende midler. Valepotriater er ustabile, termolabile og nedbrydes hurtigt under sure eller alkaliske forhold i vand samt i alkoholiske opløsninger (Bos et al., 2002). Valepotriater er nyttige til at forbedre dyrs og menneskers tilstand under benzodiazepinafvænning (Poyares et al., 2002).

Og selv om der er en række forskellige kemiske bestanddele, er virkningsmekanismen rapporteret som interaktion af baldrian med GABA-systemet i hjernen gennem hæmning af GABA-transaminase, interaktion med GABA-receptor/benzodiazepin og interferens i optagelsen og indtagelse af GABA i synaptosomer (Sichardt et al., 2007). Der er blevet anvendt forskellige modeller til at undersøge antidepressive virkninger af planter. Farmakodynamiske modeller omfatter in vitro, in vivo og kliniske modeller blev anvendt til at vurdere virkningerne (tabel 1). Størstedelen af de udvalgte plantearter, der blev gennemgået, blev undersøgt på in vivo-niveau, nogle få undersøgelser in vitro, og kun kava havde været genstand for kliniske forsøg. I alle tilfælde er der behov for mere forskning for at fastslå de aktive stoffer, den mest effektive dosis og for at afgøre, om dette varierer mellem forskellige typer depressioner.

Indolalkaloider

Indolalkaloider har en bicyklisk struktur, der består af en seks-leddet benzenring, der er fusioneret til en fem-leddet nitrogenholdig pyrrolring. Denne pyrrolring med nitrogenatom giver anledning til de grundlæggende egenskaber ved indolalkaloider, som gør dem særligt farmakologisk aktive (El-Sayed og Verpoorte, 2007). Indolalkaloider er vidt udbredt i planter, der hører til familierne Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae og Nyssaceae. Vigtige indolalkaloider, som er blevet isoleret fra planter, omfatter det blodtrykssænkende lægemiddel reserpin fra Rauvolfia serpentina (Sagi et al., 2016) og de stærke antitumormidler vinblastin og vincristin fra Catharanthus roseus (El-Sayed og Verpoorte, 2007). Undersøgelser om effektiviteten af indolalkaloider til behandling af depression er ikke nye og er blevet udført siden 1952, men i øjeblikket har det videnskabelige samfund kun været meget lidt opmærksom på fordelene ved den terapeutiske anvendelighed af planter udstyret med antidepressive egenskaber.

Indolalkaloider er ofte forbundet med funktionen af G-proteinreceptorer, især for neuronal signaltransmission gennem receptorer for serotonin (5-HT/hydroxytryptamin). Ud over brintdonoren via frit N-H bidrager tilstedeværelsen af π-elektrontæthed til den højeste besatte molekylære orbital (HOMO)-energi i det plane indolskelet. Dette muliggør interaktion med nukleobaser, navnlig protonerede atomer samt målproteiner (de Sa et al., 2009). Den kemiske struktur af neurotransmitteren serotonin er baseret på en elektronrig aromatisk indolring. Tilstedeværelsen af nitrogenatomet i indolringen er for at opretholde det aromatiske system og gør bindende N-H surt i stedet for nitrogenbasisk. Indolringen er i stand til at danne hydrogenbindinger gennem N-H-delen og π-π stacking- eller kation-π-interaktioner via den aromatiske del (Shimazaki et al., 2009). Indolringernes hydrofobicitet er næsten den samme som phenylunderenheden og mindre hydrofobisk end den klassiske isosteriske benzothiophen- og benzofuranring. N-H-indolgruppen spiller en afgørende rolle i interaktionen med målbioreceptoren, mens syntetiserede benzothiophen- og benzofuranderivater viser moderat til begrænset affinitet for målbioreceptoren (de Sa et al., 2009). Reserpin er et af de eksempler på indolalkaloider, der er isoleret i løbet af de sidste 60 år, og som udviser en beroligende virkning på CNS. I øvrigt er to kemikalier, nemlig tryptamin og serotonin, der findes i hjernen, også indolalkaloidderivater.

På nuværende tidspunkt er det stadig uklart, hvilke aktive bestanddele fra planteekstrakter der er ansvarlige for den antidepressive virkning. Vi forsøger således at identificere nogle få vigtige kemiske strukturer isoleret fra planteekstrakter, der udviser antidepressiv aktivitet, og fastslå den lighed i skeletmønsteret, der kan bidrage til den antidepressive aktivitet. Der er tidligt blevet gjort forsøg på at identificere strukturelle ligheder mellem serotonin og indolalkaloider. Den mest tydelige lighed består af seksdelte heterocykliske ringe, der er fusioneret med femdelte ringe. Forskellen er tilstedeværelsen af et nitrogenatom eller fordelingen af π-elektroner (figur 1). Gennem en undersøgelse af struktur-aktivitetsforholdet rapporterede Nichols (2012), at variationen i aktiviteten af forskellige typer molekyler tyder på, at receptoren er meget følsom over for tryptaminets art. Andre kemiske forbindelser, der med succes er isoleret fra antidepressive planter, nævnes i denne oversigtsartikel, fordi de måske er specifikke agonister med særlige substitutionsmønstre, der er i stand til selektivt at aktivere en delmængde af effektorer. Dette fænomen er nu kendt som funktionel selektivitet.

Serotonin, er meget anvendt i hjernefunktion og kognition som endogen receptoragonist (Fink og Göthert, 2007). Serotonin udøver sine funktioner gennem syv familier af receptorer (5-HT1-5-HT7), som er medlemmer af den G-protein-koblede receptorfamilie. En række forbindelser, der bærer indoldelen, er blevet beskrevet som havende affinitet over for forskellige serotoninreceptorer (Kochanowska-Karamyan og Hamann, 2010). Den strukturelle lighed mellem indolalkaloider (eksogene agonister) og endogene neurotransmittere som serotonin har fået forskere til at forudsige den potentielle neurologiske aktivitet af disse molekyler. Skematisk fremstilling af processer i forbindelse med neurotransmission af eksogene agonister er beskrevet i figur 2.

Indolringen er også kendt som bioisostere og har lignende kemiske og fysiske som biologiske molekyler. Denne lighed bruges i udviklingen af prototypelægemidlet, der har til formål at forbedre den farmakologiske aktivitet og optimere den farmakokinetiske profil. I en anden undersøgelse af farmakologisk vurdering af benzofuraner og thienopyrrol førte til bioisosteriske molekyler, der besidder dimethyltryptaminlignende aktivitet. Tidligt arbejde med benzothiophener og 3-indenalkylaminer viste, at for forbindelser uden ringsubstituenter var evnen til at virke som agonister i fundus hos rotter omtrent den samme som tryptaminer. Resultaterne viste, at indol-NH ikke var afgørende for at aktivere 5-HT2-receptoren i rottefundus (Nichols, 2012). En række 2-arylindol NK1-receptorantagonister og deres derivater er gode ligander, men har lav oral biotilgængelighed hos rotter. For at øge opløseligheden og absorptionen blev det basiske nitrogen introduceret, hvilket førte til den analoge azaindol og beslægtede forbindelser, der udviser den samme NK1-bindingsaffinitet som serien af 2-arylindol NK1-receptorantagonister (Cooper et al., 2001). Molekylær docking af 2 phenyl-indol-afledte ligander med serotonin 5-HT6- og melanocortin-4-receptorer viser, at det privilegerede stillads kan rumme afhængigt af den naturkonserverede subpocket og den ikke-konserverede bindingslomme. Interaktioner af ikke-konserverede dele af bindingslommen er ansvarlige for vigtige forskelle i den molekylære genkendelse af den tilsvarende målreceptor (Bondensgaard et al, 2004).

I henhold til de Sa et al. (2009) er almindelige indolalkaloider, der findes i naturlige kilder, tryptofanaminosyrer i den menneskelige ernæring og opdagelsen af plantehormoner, der har terapeutiske virkninger såsom antiinflammatoriske, en fosfodiesterasehæmmer, 5-HT-receptoragonister og -antagonister, cannabinoidreceptoragonister og HMG-CoA-reduktasehæmmere. Indol-stilladset har bindingslommer og har et fælles komplementært bindingsdomæne til målreceptoren, som tilhører en klasse af GPCR’er (G-protein vigtige membranreceptorer, der er koblet). De fleste lægemidler på markedet indeholder en indolunderstruktur. Disse omfatter indometacin, ergotamin, frovatriptan, ondansetron og tadalafil.

Konklusion

Denne gennemgang viste, at størstedelen af de plantebaserede midler, der er angivet til behandling af psykiatriske lidelser, var rå eller halvforarbejdede. Resultaterne for in vivo og in vitro varierer og var ikke reproducerbare, fordi planternes indhold af sekundære metabolitter i forskellige biogeografiske regioner korrelerer med tilgængeligheden af næringsstoffer, klima og økologiske forhold. Desuden kan planternes bioaktivitet skyldes en enkelt forbindelse eller en blanding af forbindelser. Forfatterne foreslår, at der gøres en indsats for at opnå aktive principper, identificere fytokemikalier og gennemføre metabolomiske undersøgelser med inspektioner in vitro og in vivo for at opnå en bedre karakterisering af plantebaserede lægemidler. I de fleste tilfælde blev syntesen af indolalkaloider inspireret af de naturligt forekommende molekyler og deres lighed med serotonin.

Indolalkaloiderne fra plantekilder er ret komplekse sammenlignet med syntetiske. Betydningen af syntetiske indolalkaloider er allerede etableret, da strukturen er tilgængelig i forskellige ligandreceptorer, enzymhæmmere og modulatorer bioreceptor. Nogle af de naturligt forekommende indolalkaloider kan ikke syntetiseres med de nuværende kendte metoder. Desuden er de fleste af oplysningerne om indolalkaloiders effektivitet blevet rapporteret fra syntetiske indolalkaloider. Som følge heraf er potentialet i mange naturligt forekommende indolalkaloider som nye lægemidler til behandling af forskellige psykiatriske lidelser stadig uudnyttet. Historisk set har plantebaserede forbindelser været kilden til flere af de mest vellykkede lægemidler eller lægemidler, der er blevet anvendt i lægevidenskaben. Dette tyder på, at der kan være flere i vente.

Der kan konkluderes, at flere indolalkaloider er blevet anvendt som antidepressiva eller giver ledende strukturer til udvikling heraf. Baseret på vores resultater indeholder planter et reservoir af indolalkaloider, som er værdifulde udgangspunkter for udvikling af fremtidige antidepressiva.

Author Contributions

HHH: Udarbejdelse af manuskript. MY: Redigering af det engelske sprog og forslag til nogle vigtige oplysninger for at forbedre manuskriptet. AR: Bidrage til forståelse af skematiske processer i forbindelse med neurotransmission.

Funding

Støtte til dette arbejde blev ydet af Universiti Malaysia Pahang via forskningsbevilling UMP RDU170302 til HH.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle forbindelser, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.