Der findes mange fotosensibilisatorer til PDT. De opdeles i porfyriner, chloriner og farvestoffer. Som eksempler kan nævnes aminolevulinsyre (ALA), siliciumphthalocyanin Pc 4, m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) og mono-L-aspartylchlorin e6 (NPe6).
Fotosensibilisatorer, der er kommercielt tilgængelige til klinisk brug, omfatter Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview og Laserphyrin, mens andre er under udvikling, f.eks.f.eks. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex og Azadipyrromethenes.
Den største forskel mellem fotosensibilisatorer er de dele af cellen, som de er rettet mod. I modsætning til strålebehandling, hvor skaden sker ved at ramme cellens DNA, er de fleste fotosensibilisatorer rettet mod andre cellestrukturer. F.eks. lokaliseres mTHPC i kernehindehinden. I modsætning hertil lokaliseres ALA i mitokondrierne og methylenblåt i lysosomerne.
Cykliske tetrapyrrolic chromophorerRediger
Cykliske tetrapyrrolic molekyler er fluorophorer og fotosensibiliserende stoffer. Cykliske tetrapyrrolic-derivater har en iboende lighed med de naturligt forekommende porfyriner, der findes i levende stof.
PorfyrinerRediger
Porfyriner er en gruppe naturligt forekommende og stærkt farvede forbindelser, hvis navn er hentet fra det græske ord porphura, som betyder lilla. Disse molekyler spiller biologisk vigtige roller, herunder ilttransport og fotosyntese, og har anvendelser på områder, der spænder fra fluorescerende billeddannelse til medicin. Porphyriner er tetrapyrrolitiske molekyler, hvor hjertet af skelettet er en heterocyklisk makrocyklus, kendt som en porfin. Den grundlæggende porfinramme består af fire pyrroliske underenheder, der er forbundet på modsatte sider (α-positioner, nummereret 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 og 19) gennem fire methin-(CH)-broer (5, 10, 15 og 20), kendt som meso-kulstofatomer/positioner. Den resulterende konjugerede planare makrocyklus kan være substitueret på meso- og/eller β-positionerne (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 og 18): hvis meso- og β-kulstofferne er substitueret med andre atomer eller grupper end hydrogen, kaldes de resulterende forbindelser for porphyriner.
De to indre protoner i et porphyrin med fri base kan fjernes af stærke baser som f.eks. alkoxider, hvorved der dannes et dianionisk molekyle; omvendt kan de to indre pyrroleninnitrogener protoneres med syrer som f.eks. trifluoreddikesyre, hvorved der dannes et dikationisk mellemprodukt. Den tetradentate anioniske art kan let danne komplekser med de fleste metaller.
AbsorptionsspektroskopiRediger
Porphyrins stærkt konjugerede skelet giver et karakteristisk ultraviolet synligt (UV-VIS)-spektrum. Spektret består typisk af et intenst, smalt absorptionsbånd (ε > 200000 l mol-1 cm-1) ved ca. 400 nm, kendt som Soret-båndet eller B-båndet, efterfulgt af fire svagere absorptionsbånd med længere bølgelængde (450-700 nm) (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfyriner med fri base)), der betegnes som Q-båndene.
Soret-båndet skyldes en stærk elektronisk overgang fra grundtilstanden til den anden exciterede singlettilstand (S0 → S2); hvorimod Q-båndet er et resultat af en svag overgang til den første exciterede singlettilstand (S0 → S1). Dissipationen af energi via intern konvertering (IC) er så hurtig, at fluorescens kun observeres fra depopulation af den første exciterede singlettilstand til den lavere energimæssige grundtilstand (S1 → S0).
Ideelle fotosensibilisatorerRediger
Den vigtigste egenskab ved en fotosensibilisator er evnen til fortrinsvis at akkumulere i sygt væv og fremkalde en ønsket biologisk virkning via generering af cytotoksiske arter. Specifikke kriterier:
- Stærk absorption med en høj extinktionskoefficient i det røde/nærinfrarøde område af det elektromagnetiske spektrum (600-850 nm) – giver mulighed for dybere vævsindtrængning. (Vævet er meget mere gennemsigtigt ved længere bølgelængder (~700-850 nm). Længere bølgelængder gør det muligt for lyset at trænge dybere ind og behandle større strukturer).
- Vejlige fotofysiske egenskaber: et højt kvanteudbytte af tripletdannelse (ΦT ≥ 0,5); et højt kvanteudbytte af singlet oxygen (ΦΔ ≥ 0,5); en relativt lang levetid for triplettilstand (τT, μs området); og en høj triplettilstandsenergi (≥ 94 kJ mol-1). Der er opnået værdier på ΦT= 0,83 og ΦΔ = 0,65 (hæmatoporphyrin); ΦT = 0,83 og ΦΔ = 0,72 (etiopurpurin); og ΦT = 0,96 og ΦΔ = 0,82 (tin etiopurpurin)
- Lav mørkestoksicitet og ubetydelig cytotoksicitet i fravær af lys. (Fotosensibilisatoren bør ikke være skadelig for målvævet, før behandlingsstrålen påføres.)
- Præferentiel akkumulation i sygt væv/målvæv frem for sundt væv
- Hurtig clearance fra kroppen efter proceduren
- Høj kemisk stabilitet: Enkeltstående, velkarakteriserede forbindelser med en kendt og konstant sammensætning
- Kort og udbytterig syntetisk rute (med nem oversættelse til multigramskalaer/reaktioner)
- En enkel og stabil formulering
- Løselig i biologiske medier, hvilket muliggør intravenøs administration. Ellers skal et hydrofilt leveringssystem muliggøre en effektiv og effektiv transport af fotosensibilisatoren til målstedet via blodbanen.
- Lav fotoblegning for at forhindre nedbrydning af fotosensibilisatoren, så den kan fortsætte med at producere singlet oxygen
- Naturlig fluorescens (Mange optiske dosimetri-teknikker, såsom fluorescensspektroskopi, afhænger af fluorescens).
Første generationRediger
Ulemper forbundet med første generations fotosensibilisatorer HpD og Photofrin (hudfølsomhed og svag absorption ved 630 nm) tillod en vis terapeutisk anvendelse, men de begrænsede markant anvendelsen til det bredere sygdomsområde. Anden generation af fotosensitisatorer var afgørende for udviklingen af fotodynamisk terapi.
Anden generationEdit
5-AminolaevulinsyreEdit
5-Aminolaevulinsyre (ALA) er et prodrug, der anvendes til behandling og billeddannelse af flere overfladiske kræftformer og tumorer. ALA er en vigtig forløber i biosyntesen af det naturligt forekommende porfyrin, hæm.
Hæm syntetiseres i alle energiproducerende celler i kroppen og er en vigtig strukturel komponent i hæmoglobin, myoglobin og andre hæmproteiner. Den umiddelbare forløber for hæm er protoporphyrin IX (PPIX), som er en effektiv fotosensibilisator. Haem selv er ikke en fotosensibiliserende faktor på grund af koordineringen af en paramagnetisk ion i midten af makrocyklussen, hvilket medfører en betydelig reduktion af levetiden i den exciterede tilstand.
Hæm-molekylet syntetiseres fra glycin og succinylcoenzym A (succinyl CoA). Det hastighedsbegrænsende trin i biosyntesevejen styres af en tæt (negativ) feedbackmekanisme, hvor koncentrationen af hæm regulerer produktionen af ALA. Denne kontrollerede feedback kan imidlertid omgås ved kunstigt at tilføre overskydende exogent ALA til cellerne. Cellerne reagerer ved at producere PPIX (fotosensibiliserende stof) hurtigere, end ferrochelataseenzymet kan omdanne det til hæm.
ALA, der markedsføres som Levulan, har vist sig lovende i fotodynamisk terapi (tumorer) via både intravenøs og oral indgift samt ved lokal indgift til behandling af maligne og ikke-maligne dermatologiske tilstande, herunder psoriasis, Bowens sygdom og Hirsutisme (kliniske forsøg i fase II/III).
ALA akkumuleres hurtigere i forhold til andre intravenøst indgivne sensibiliserende stoffer. Typiske maksimale tumorakkumuleringsniveauer efter administration for PPIX opnås normalt inden for flere timer; andre (intravenøse) fotosensibilisatorer kan tage op til 96 timer at nå topniveauet. ALA udskilles også hurtigere fra kroppen (∼24 timer) end andre fotosensibilisatorer, hvilket minimerer fotosensibiliseringsbivirkningerne.
Esterificerede ALA-derivater med forbedret biotilgængelighed er blevet undersøgt. En methyl-ALA-ester (Metvix) er nu tilgængelig til basalcellekarcinom og andre hudlæsioner. Benzyl- (Benvix) og hexylesterderivater (Hexvix) anvendes til behandling af gastrointestinale kræftformer og til diagnosticering af blærekræft.
VerteporfinRediger
Benzoporphyrinderivatmonoacidring A (BPD-MA), der markedsføres som Visudyne (Verteporfin, til injektion), er blevet godkendt af sundhedsmyndigheder i flere jurisdiktioner, herunder US FDA, til behandling af våd AMD fra 1999. Det har også gennemgået kliniske fase III-forsøg (USA) til behandling af kutan ikke-melanom hudkræft.
Kromoforen i BPD-MA har et rødt forskudt og intensiveret langbølget absorptionsmaksimum ved ca. 690 nm. Vævsindtrængning af lys ved denne bølgelængde er 50 % større end den, der opnås for Photofrin (λmax. = 630 nm)
Verteporfin har yderligere fordele i forhold til den første generation af sensibilisator Photofrin. Det absorberes hurtigt af tumoren (optimalt forhold mellem tumor og normalt væv 30-150 minutter efter den intravenøse injektion) og cleares hurtigt fra kroppen, hvilket minimerer patientens lysfølsomhed (1-2 dage).
PurlytinRediger
Chlorin-fotosensibilisator tin etiopurpurin markedsføres som Purlytin. Purlytin har gennemgået kliniske fase II-forsøg til behandling af kutan metastatisk brystkræft og Kaposi-sarkom hos patienter med AIDS (erhvervet immundefekt syndrom). Purlytin er blevet anvendt med succes til behandling af de ikke-maligne tilstande psoriasis og restenose.
Chloriner adskiller sig fra de oprindelige porfyriner ved at have en reduceret exocyklisk dobbeltbinding, hvilket mindsker symmetrien i den konjugerede makrocyklus. Dette fører til øget absorption i den lange bølgelængde del af det synlige område af det elektromagnetiske spektrum (650-680 nm). Purlytin er et purpurin; et nedbrydningsprodukt af klorofyl.
Purlytin har et tinatom chelateret i sit centrale hulrum, der forårsager en rødforskydning på ca. 20-30 nm (i forhold til Photofrin og ikke-metalliseret etiopurpurin, λmax.SnEt2 = 650 nm). Purlytin er blevet rapporteret til at lokalisere i huden og producere en fotoreaktion 7-14 dage efter administration.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) er i kliniske forsøg til behandling af hoved- og halskræft under handelsnavnet Foscan. Det er også blevet undersøgt i kliniske forsøg til behandling af mave- og bugspytkirtelkræft, hyperplasi, feltsterilisering efter kræftkirurgi og til bekæmpelse af antibiotikaresistente bakterier.
Foscan har et singlet oxygen kvanteudbytte, der kan sammenlignes med andre chlorin fotosensibiliserende midler, men lavere lægemiddel- og lysdoser (ca. 100 gange mere fotoaktivt end Photofrin).
Foscan kan gøre patienterne lysfølsomme i op til 20 dage efter den første belysning.
LutexRediger
Lutetium texaphyrin, der markedsføres under handelsnavnene Lutex og Lutrin, er et stort porphyrinlignende molekyle. Texaphyriner er ekspanderede porfyriner, der har en penta-aza-kerne. Det har en stærk absorption i området 730-770 nm. Vævsgennemskueligheden er optimal i dette område. Som følge heraf kan Lutex-baseret PDT (potentielt) udføres mere effektivt i større dybder og på større tumorer.
Lutex er gået ind i kliniske fase II-forsøg til evaluering mod brystkræft og maligne melanomer.
Et Lutex-derivat, Antrin, har gennemgået kliniske fase I-forsøg til forebyggelse af restenose af kar efter hjerteangioplastik ved at fotoinaktivere skumceller, der ophobes i arteriolære plaques. Et andet Lutex-derivat, Optrin, er i fase I-forsøg for AMD.
Texaphyriner har også potentiale som radiosensibiliserende midler (Xcytrin) og kemosensibiliserende midler. Xcytrin, et gadoliniumtexaphyrin (motexafin gadolinium), er blevet evalueret i kliniske fase III-forsøg mod hjernemetastaser og i kliniske fase I-forsøg mod primære hjernetumorer.
ATMPnEdit
9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-methoxyethyl)-porfycen er blevet evalueret som et middel til dermatologiske anvendelser mod psoriasis vulgaris og overfladisk ikke-melanom hudkræft.
ZinkphthalocyaninRediger
En liposomal formulering af zinkphthalocyanin (CGP55847) har været genstand for kliniske forsøg (fase I/II, Schweiz) mod pladecellekarcinomer i de øvre luftvejene. Phthalocyaniner (PC’er) er beslægtet med tetra-aza porphyriner. I stedet for fire forbindende kulstofatomer i meso-positionerne, som for porfyrinerne, har PC’er fire nitrogenatomer, der forbinder de pyrrolitiske underenheder. PC’er har også en udvidet konjugatvej: en benzenring er fusioneret til β-positionerne i hver af de fire pyrrolitiske underenheder. Disse ringe forstærker kromoforens absorption ved længere bølgelængder (i forhold til porphyriner). Absorptionsbåndet for PC’er er næsten to størrelsesordener stærkere end det højeste Q-bånd for hæmatoporphyrin. Disse gunstige egenskaber sammen med evnen til selektiv funktionalisering af deres perifere struktur gør PC’er til gunstige kandidater til fotosensibilisering.
Et sulfoneret aluminium-PC-derivat (Photosense) er blevet inddraget i kliniske forsøg (Rusland) mod maligniteter i hud, bryst og lunge samt kræft i mave-tarmkanalen. Sulfonering øger PC’s opløselighed i polære opløsningsmidler, herunder vand, betydeligt, hvorved behovet for alternative leveringsmidler undgås.
PC4 er et siliciumkompleks, der undersøges med henblik på sterilisering af blodkomponenter mod kræft i tyktarm, bryst og æggestokke hos mennesker og mod gliom.
En mangel ved mange af metallo-PC’erne er deres tendens til at aggregere i vandig buffer (pH 7,4), hvilket resulterer i et fald eller et fuldstændigt tab af deres fotokemiske aktivitet. Denne adfærd kan minimeres ved tilstedeværelse af detergenter.
Metalliserede kationiske porphyraziner (PZ), herunder PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ og GaPZ+, er blevet testet in vitro på V-79-celler (kinesiske hamsterlungefibroblastceller). Disse fotosensibilisatorer udviser betydelig mørketoksicitet.
NaphthalocyaninerRediger
Naphthalocyaniner (NC’er) er et udvidet PC-derivat. De har en ekstra benzenring, der er knyttet til hver isoindol-underenhed i periferien af PC-strukturen. NC’er absorberer derfor kraftigt ved endnu længere bølgelængder (ca. 740-780 nm) end PC’er (670-780 nm). Denne absorption i det nærinfrarøde område gør NC’er til kandidater til højt pigmenterede tumorer, herunder melanomer, som har store absorptionsproblemer med synligt lys.
Den lavere stabilitet er imidlertid et af de problemer, der er forbundet med NC-fotosensibiliserende stoffer, da de nedbrydes i nærvær af lys og ilt. Metallo-NC’er, som mangler aksiale ligander, har en tendens til at danne H-aggregater i opløsning. Disse aggregater er fotoinaktive og kompromitterer således NC’ernes fotodynamiske effektivitet.
Siliciumnaphthalocyanin bundet til copolymeren PEG-PCL (poly(ethylenglycol)-block-poly(ε-caprolacton)) akkumuleres selektivt i kræftceller og når en maksimal koncentration efter ca. et døgn. Forbindelsen giver nær-infrarød (NIR) fluorescensafbildning i realtid med en ekstinktionskoefficient på 2,8 × 105 M-1 cm-1 og kombineret fototerapi med dobbelte fototermiske og fotodynamiske terapeutiske mekanismer, som kan være velegnet til adriamycin-resistente tumorer. Partiklerne havde en hydrodynamisk størrelse på 37,66 ± 0,26 nm (polydispersitetsindeks = 0,06) og en overfladeladning på -2,76 ± 1,83 mV.
Funktionelle grupperRediger
Ændring af den perifere funktionalitet af chromophorer af porphyrintypen kan påvirke den fotodynamiske aktivitet.
Diamino platinporfyriner viser høj anti-tumoraktivitet, hvilket viser den kombinerede effekt af platinkompleksets cytotoksicitet og porfyrinarternes fotodynamiske aktivitet.
Positivt ladede PC-derivater er blevet undersøgt. Kationiske arter menes at være selektivt lokaliseret i mitokondrier.
Der er undersøgt kationiske zink- og kobberderivater. Den positivt ladede zinkkomplekserede PC er mindre fotodynamisk aktiv end sin neutrale modpart in vitro mod V-79-celler.
Vandopløselige kationiske porfyriner med nitrophenyl-, aminophenyl-, hydroxyphenyl- og/eller pyridiniumyl-funktionelle grupper udviser varierende cytotoksicitet over for kræftceller in vitro, afhængigt af metalionens art (Mn, Fe, Zn, Ni) og af antallet og typen af funktionelle grupper. Mangan-pyridiniumylderivatet har vist den højeste fotodynamiske aktivitet, mens nikkelanalogen er fotoinaktiv.
Et andet metallo-porfyrinkompleks, jernchelat, er mere fotoaktivt (over for HIV og simian immunodeficiency virus i MT-4 celler) end mangankomplekserne; zinkderivatet er fotoinaktivt.
De hydrofile sulfonerede porphyriner og PC-forbindelser (AlPorphyrin og AlPC) blev testet for fotodynamisk aktivitet. De disulfonerede analoger (med tilstødende substituerede sulfonerede grupper) udviste større fotodynamisk aktivitet end deres di-(symmetriske), mono-, tri- og tetra-sulfonerede modstykker; tumoraktiviteten steg med stigende grad af sulfonering.
Tredje generationRediger
Mange fotosensibilisatorer er dårligt opløselige i vandige medier, især ved fysiologisk pH, hvilket begrænser deres anvendelse.
Alternative leveringsstrategier spænder fra anvendelse af olie-i-vand (o/w)-emulsioner til bærerværktøjer såsom liposomer og nanopartikler. Selv om disse systemer kan øge de terapeutiske virkninger, kan bæresystemet utilsigtet mindske det “observerede” kvanteudbytte af singuletsyre (ΦΔ): singuletsyren, der genereres af fotosensibilisatoren, skal diffundere ud af bæresystemet, og da singuletsyren menes at have en snæver virkningsradius, når den måske ikke frem til målcellerne. Bæreren kan begrænse lysabsorptionen, hvilket reducerer udbyttet af singlet oxygen.
Et andet alternativ, der ikke udviser sprednings-problemet, er brugen af dele. Strategier omfatter direkte tilknytning af fotosensibilisatorer til biologisk aktive molekyler som f.eks. antistoffer.
MetallationRediger
Flere og flere metaller danner komplekser med fotosensibiliserende makrocykler. Flere andengenerations fotosensibilisatorer indeholder en chelateret central metalion. De vigtigste kandidater er overgangsmetaller, selv om der er syntetiseret fotosensibilisatorer, der er koordineret med gruppe 13-metaller (Al, AlPcS4) og gruppe 14-metaller (Si, SiNC og Sn, SnEt2).
Metalionen giver ikke komplekset en bestemt fotoaktivitet. Kobber(II)-, kobolt(II)-, jern(II)- og zink(II)-komplekser af Hp er alle fotoinaktive i modsætning til metalfrie porphyriner. Texaphyrin- og PC-fotosensibilisatorer indeholder imidlertid ikke metaller; kun metallokomplekserne har vist effektiv fotosensibilisering.
Den centrale metalion, der er bundet i en række fotosensibilisatorer, har stor indflydelse på fotosensibilisatorens fotofysiske egenskaber. Chelation af paramagnetiske metaller til en PC-kromofor synes at forkorte tripletlevetiden (ned til nanosekunder), hvilket skaber variationer i tripletkvanteudbyttet og tripletlevetiden for den fotoeksponerede triplettilstand.
Visse tungmetaller er kendt for at øge intersystem crossing (ISC). Generelt fremmer diamagnetiske metaller ISC og har en lang tripletlevetid. I modsætning hertil deaktiverer paramagnetiske arter exciterede tilstande, hvilket reducerer den exciterede tilstands levetid og forhindrer fotokemiske reaktioner. Undtagelser fra denne generalisering omfatter dog kobberoctaethylbenzochlorin.
Mange metalliserede paramagnetiske texaphyrin-arter har triplettilstandslevetider i nanosekundernes område. Disse resultater afspejles af metalliserede PC’er. PC’er metalliseret med diamagnetiske ioner, såsom Zn2+, Al3+ og Ga3+, giver generelt fotosensibilisatorer med ønskelige kvanteudbytter og levetider (ΦT 0,56, 0,50 og 0,34 og τT 187, 126 og 35 μs, henholdsvis). Fotosensibilisatoren ZnPcS4 har et kvanteudbytte af singlet oxygen på 0,70; næsten dobbelt så højt som de fleste andre mPC’er (ΦΔ mindst 0,40).
Udvidede metallo-porfyrinerRediger
Ekspanderede porfyriner har en større central bindingskavitet, hvilket øger området af potentielle metaller.
Diamagnetiske metallo-texaphyriner har vist fotofysiske egenskaber; høje tripletkvanteudbytter og effektiv generering af singlet oxygen. Især zink- og cadmiumderivaterne viser tripletkvanteudbytter tæt på enheden. I modsætning hertil har de paramagnetiske metallo-texaphyriner, Mn-Tex, Sm-Tex og Eu-Tex, et uopnåeligt tripletkvanteudbytte. Denne adfærd er parallel med den, der er observeret for de tilsvarende metallo-porfyriner.
Kadmium-texaphyrinderivatet har vist in vitro fotodynamisk aktivitet mod humane leukæmiceller og Gram-positive (Staphylococcus) og Gram-negative (Escherichia coli) bakterier. Selv om opfølgende undersøgelser har været begrænset med denne fotosensibilisator på grund af toksiciteten af den komplekserede cadmiumion.
En zinkmetalliseret seco-porphyrazin har et højt kvanteudbytte af singlet oxygen (ΦΔ 0,74). Denne ekspanderede porphyrinlignende fotosensibilisator har vist den bedste singlet oxygen-fotosensibiliseringsevne af alle de rapporterede seco-porphyraziner. Platin- og palladiumderivater er blevet syntetiseret med et kvanteudbytte af singlet oxygen på henholdsvis 0,59 og 0,54.
Metallochloriner/bacteriochlorinerRediger
Tin(IV)-purpurinerne er mere aktive mod kræft hos mennesker sammenlignet med analoge zink(II)-purpuriner.
Sulfonerede benzochlorinderivater udviste et reduceret fototerapeutisk respons mod murine leukæmiceller L1210 in vitro og transplanteret urothelialcellekarcinom hos rotter, mens de tin(IV)-metalliserede benzochloriner udviste en øget fotodynamisk effekt i den samme tumormodel.
Kobberoctaethylbenzochlorin udviste større fotoaktivitet over for leukæmiceller in vitro og en blæretumormodel hos rotter. Det kan stamme fra interaktioner mellem den kationiske iminiumgruppe og biomolekyler. Sådanne interaktioner kan give mulighed for elektronoverførselsreaktioner via den kortlivede exciterede singlettilstand og føre til dannelse af radikaler og radikalioner. Det kobberfrie derivat udviste en tumorrespons med korte intervaller mellem lægemiddeladministration og fotodynamisk aktivitet. Der blev observeret øget in vivo aktivitet med zinkbenzochlorin-analogen.
Metallo-phthalocyaninerRediger
PC’ernes egenskaber er stærkt påvirket af den centrale metalion. Co-ordination af overgangsmetalioner giver metallo-komplekser med korte tripletlevetider (nanosekunder), hvilket resulterer i forskellige tripletkvanteudbytter og levetider (i forhold til de ikke-metalliserede analoger). Diamagnetiske metaller som zink, aluminium og gallium genererer metallo-phthalocyaniner (MPC) med høje tripletkvanteudbytter (ΦT ≥ 0,4) og korte levetider (ZnPCS4 τT = 490 Fs og AlPcS4 τT = 400 Fs) og høje kvanteudbytter af singlet-syre (ΦΔ ≥ 0,7). Som følge heraf er ZnPc og AlPc blevet evalueret som andengenerations fotosensibilisatorer, der er aktive mod visse tumorer.
Metallo-naphthocyaninsulfobenzo-porphyraziner (M-NSBP)Edit
Aluminium (Al3+) er med succes blevet koordineret til M-NSBP. Det resulterende kompleks viste fotodynamisk aktivitet mod EMT-6 tumorbærende Balb/c-mus (disulfoneret analog viste større fotoaktivitet end monoderivatet).
Metallo-naphthalocyaninerBearbejd
Arbejdet med zink-NC med forskellige amidosubstituenter viste, at det bedste fototerapeutiske respons (Lewis lungekarcinom i mus) med en tetrabenzamido-analog. Komplekser af silicium(IV)NC’er med to aksiale ligander i forventning om, at liganderne minimerer aggregering. Disubstituerede analoger som potentielle fotodynamiske midler (en siloxan-NC substitueret med to methoxyethyleneglycol-ligander) er et effektivt fotosensibiliserende middel mod Lewis-lungekarcinom hos mus. SiNC2 er effektivt mod Balb/c-mus MS-2 fibrosarcomaceller hos mus. Siloxan-NC’er kan være effektive fotosensibilisatorer mod EMT-6-tumorer i Balb/c-mus. Metallo-NC-derivaternes (AlNc) evne til at generere singlet oxygen er svagere end de analoge (sulfonerede) metallo-PC’er (AlPC); angiveligt 1,6-3 størrelsesordener mindre.
I porphyrinsystemer synes zinkionen (Zn2+) at hindre forbindelsens fotodynamiske aktivitet. I de højere/udvidede π-systemer danner zink-chelaterede farvestoffer derimod komplekser med gode til høje resultater.
En omfattende undersøgelse af metalliserede texaphyriner med fokus på lanthanid (III)-metalionerne Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm og Yb viste, at når diamagnetisk Lu (III) blev komplekseret til texaphyrin, blev der dannet en effektiv fotosensibilisator (Lutex). Ved anvendelse af den paramagnetiske Gd(III)-ion i stedet for Lu-metallet blev der imidlertid ikke udvist nogen fotodynamisk aktivitet. Undersøgelsen fandt en korrelation mellem livstiderne for de exciterede singlet- og triplettilstande og hastigheden af ISC for de diamagnetiske texaphyrinkomplekser, Y(III), In(III) og Lu(III) og kationens atomnummer.
Paramagnetiske metallo-texaphyriner udviste hurtig ISC. Tripletlevetiden var stærkt påvirket af valget af metalion. De diamagnetiske ioner (Y, In og Lu) viste tripletlevetider på henholdsvis 187, 126 og 35 μs. Sammenlignelige levetider for de paramagnetiske arter (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 og Yb-Tex 0,46) blev opnået.
Tre målte paramagnetiske komplekser målte signifikant lavere end de diamagnetiske metallo-texaphyriner.
Generelt fulgte singlet oxygen kvanteudbytterne tæt på triplet kvanteudbytterne.
De forskellige undersøgte diamagnetiske og paramagnetiske texaphyriner har uafhængig fotofysisk adfærd med hensyn til et kompleks’ magnetisme. De diamagnetiske komplekser var karakteriseret ved relativt høje fluorescenskvanteudbytter, exciterede singlet- og tripletlevetider og singlet-syrekvanteudbytter; i klar kontrast til de paramagnetiske arter.
De +2-ladede diamagnetiske arter viste sig at udvise en direkte sammenhæng mellem deres fluorescenskvanteudbytter, exciterede tilstandslevetider, ISC-hastighed og metalionens atomnummer. Den største diamagnetiske ISC-hastighed blev observeret for Lu-Tex; et resultat, der tilskrives den tunge atom-effekt. Effekten af tunge atomer gjaldt også for Y-Tex, In-Tex og Lu-Tex tripletkvantumudbytter og -levetider. Både tripletkvanteudbyttet og levetiden faldt med stigende atomnummer. Singlet oxygen kvanteudbyttet korrelerede med denne observation.
Fotofysiske egenskaber, der blev vist af paramagnetiske arter, var mere komplekse. De observerede data/adfærd var ikke korreleret med antallet af uparrede elektroner placeret på metalionen. For eksempel:
- ISC-hastighederne og fluorescenslevetiderne faldt gradvist med stigende atomnummer.
- Gd-Tex og Tb-Tex-kromophorerne viste (på trods af flere uparrede elektroner) langsommere ISC-hastigheder og længere levetider end Ho-Tex eller Dy-Tex.
For at opnå selektiv målcelledestruktion, samtidig med at normalt væv beskyttes, kan enten fotosensibilisatoren påføres lokalt på målområdet, eller målene kan belyses lokalt. Hudtilstande, herunder akne, psoriasis og også hudkræft, kan behandles topisk og belyses lokalt. For interne væv og kræftformer kan intravenøst indgivne fotosensibilisatorer belyses ved hjælp af endoskoper og fiberoptiske katetre.
Fotosensibilisatorer kan være målrettet mod virale og mikrobielle arter, herunder HIV og MRSA. Ved hjælp af PDT kan patogener, der findes i blod- og knoglemarvsprøver, dekontamineres, før prøverne anvendes yderligere til transfusioner eller transplantationer. PDT kan også udrydde en lang række patogener i huden og i mundhulen. I betragtning af den alvor, som lægemiddelresistente patogener nu har fået, er der stigende forskning i PDT som en ny antimikrobiel behandling.