Overblik
EGF er det grundlæggende medlem af EGF-familien af proteiner. Medlemmerne af denne proteinfamilie har meget ensartede strukturelle og funktionelle egenskaber. EGF-familiens medlemmer har mindst ét fælles strukturelt motiv, EGF-domænet, som består af seks konserverede cysteinrester, der danner tre disulfidbindinger. De fleste syntetiseres i membranassocierede proformer, inden de frigøres ved proteolytisk spaltning. EGF’s andre familiemedlemmer omfatter HB-EGF,TGF-α, epigen, neureguliner, amfiregulin, betacellulin og andre.
Figur1. EGF-protein
Medlemmer af EGF-familien
Tabel 1. EGF-familien beslægtede produkter
- Epidermal vækstfaktor (EGF)
Epidermal vækstfaktor (EGF) stimulerer cellevækst og differentiering ved at binde sig til sin receptor, EGFR. Human EGF er et 6 kDa protein med 53 aminosyrerester og tre intramolekylære disulfidbindinger. EGF blev oprindeligt beskrevet som et sekretet peptid, der findes i musenes submaxillære kirtler og i menneskers urin. EGF er siden blevet fundet i mange humane væv, herunder submandibulær kirtel, parotidkirtel. Oprindeligt var human EGF kendt som urogastron.
- Heparin-bindende EGF-lignende vækstfaktor (HB-EGF)
Heparin-bindende EGF-lignende vækstfaktor (HB-EGF) er et medlem af EGF-familien af proteiner, som hos mennesker er kodet af HBEGF-genet. HB-EGF-lignende vækstfaktor syntetiseres som et membranforankret mitogent og kemotaktisk glykoprotein. En epidermal vækstfaktor vil blive produceret af monocytter og makrofager, da en affinitet for heparin benævnes HB-EGF. Det har vist sig at spille en rolle i sårheling, hjertehypertrofi og hjertets udvikling og funktion.
- Transforming growth factor-α (TGF-alpha)
Transforming growth factor alpha (TGF-α) er et protein, som hos mennesker er kodet af TGFA-genet. Det er et mitogent polypeptid. Proteinet bliver aktiveret ved binding til receptorer, der er i stand til proteinkinaseaktivitet med henblik på cellulær signalering. TGF-α er en transformerende vækstfaktor, der er en ligand for den epidermale vækstfaktorreceptor, som aktiverer en signalvej for celleproliferation, differentiering og udvikling. Dette protein kan fungere som enten en transmembranbundet ligand eller en opløselig ligand. Dette gen er blevet associeret med mange typer kræft, og det kan også være involveret i nogle tilfælde af læbe- og ganespalte.
- Amphiregulin (AREG)
Amphiregulin, også kendt som AREG, er et protein, som hos mennesker er kodet af AREG-genet. Det er en autokrin vækstfaktor samt et mitogen for astrocytter, Schwann-celler, fibroblaster. Det er beslægtet med epidermal vækstfaktor (EGF) og transformerende vækstfaktor alfa (TGF-alpha). Dette protein interagerer med den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) for at fremme væksten af normale epithelceller.
- Epiregulin (EREG)
Epiregulin består af 46 aminosyrerester. Dens sekundære struktur indeholder ca. 30 procent af β-ark i strengen. Nogle af resterne danner loops og drejninger på grund af hydrogenbinding. Procentdelen af β-ark i epiregulin afhænger af domænet og de sekundære strukturer, som de besætter. De polymere molekyler af epiregulin har en formelvægt på 5280,1 g/mol med et polypeptid(L), en polymertype. Epiregulin kan fungere som en ligand for epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) samt som en ligand for de fleste medlemmer af ERBB-familien (v-erb-b2 onkogen homolog) af tyrosin-kinase-receptorer.
- Epigen (EPGN)
Epigen også kendt som epithelial mitogen er et protein, der hos mennesker er kodet af EPGN-genet. Medlemmer af denne familie er ligander for den epidermale vækstfaktorreceptor og spiller en rolle i celleoverlevelse, proliferation og migration. Det er blevet rapporteret, at dette protein har høj mitogen aktivitet, men lav affinitet for sin receptor. Ekspression af dette transkript og protein er blevet rapporteret i kræftprøver fra bryst, blære og prostata.
- Betacellulin (BTC)
Betacellulin er et protein, der hos mennesker er kodet af BTC-genet, som er placeret på kromosom 4 på locus 4q13-q21. Det syntetiseres primært som en transmembranprækursor, som derefter processeres til et modent molekyle ved proteolytiske hændelser. Dette protein er en ligand for EGF-receptoren. BTC syntetiseres i en lang række voksne væv og i mange dyrkede celler, herunder glatte muskelceller og epithelceller. Aminosyresekvensen af moden mBTC er 82,5 % identisk med den af humant BTC (hBTC), og begge udviser betydelig generel lighed med andre medlemmer af EGF-familien.
- Neureguliner
Neureguliner eller neuroreguliner er en familie af fire strukturelt beslægtede proteiner, der er en del af EGF-familien af proteiner. Disse proteiner har vist sig at have forskellige funktioner i udviklingen af nervesystemet og spiller flere væsentlige roller i hvirveldyrs embryogenese, herunder: hjerteudvikling, Schwann-celle- og oligodendrocyt-differentiering, nogle aspekter af neuronal udvikling samt dannelsen af neuromuskulære synapser.
Cellulære funktioner
EGF-familiens medlemmer er bedst kendt for deres evne til at stimulere cellevækst og proliferation og er vigtige for mange udviklingsprocesser, herunder fremme af mitogenese og differentiering af mesenchymale og epitheliale celler. EGF kan også standse blødning og fremskynde sårheling af hud og slimhinder, lindre inflammation, lindre smerter og forebygge sår. Stabiliteten af EGF er fremragende. Det er ikke let at miste flowet under normal temperatur. Det kan danne en god koordinationseffekt med forskellige enzymer i menneskekroppen. Den oprindelige EGF blev hovedsageligt brugt på det medicinske område, primært brugt til at fremme reparation og regenerering af beskadiget epidermis, såsom forbrændinger og skoldninger.
Rolle i sygdom
Rekombinant human epidermal vækstfaktor, bruges til at behandle diabetiske fodsår. Den kan gives ved injektion i sårstedet eller kan anvendes topisk. Foreløbig dokumentation viser forbedret sårheling. EGF anvendes til at modificere syntetiske stilladser til fremstilling af bioteknologiske transplantater ved hjælp af emulsionselektrospinning eller overflademodifikationsmetoder. EGF spiller en forstærkende rolle for den osteogene differentiering af stamceller fra tandpulpastamceller (DPSC’er), fordi det er i stand til at øge mineraliseringen af den ekstracellulære matrix. En lav koncentration af EGF (10 ng/ml) er tilstrækkelig til at fremkalde morfologiske og fænotypiske ændringer. Disse data tyder på, at DPSC’er i kombination med EGF kunne være en effektiv stamcellebaseret terapi til knoglevævsteknologiske anvendelser inden for parodontologi og oral implantologi. HB-EGF har vist sig at spille en rolle i sårheling, hjertehypertrofi og hjertets udvikling og funktion.