Formål: Vores første mål var at evaluere muligheden for at administrere en kombination af Doxil, en pegyleret liposomformulering af doxorubicin, og cisplatin og at bestemme den maksimalt tolererede dosis af kombinationen. Et sekundært mål var at undersøge Doxil peak- og 7-dages postinjektionsplasmaniveauer ved de forskellige dosisniveauer, der blev testet.
Metoder: Patienter med fremskredne solide tumorer blev behandlet hver 4. uge med cisplatin på dag 1 og Doxil på dag 2. I de første tre dosisniveauer blev dosis af Doxil fastsat til 40 mg/m(2), mens dosis af cisplatin blev eskaleret fra 40 til 50 og 60 mg/m(2). På fjerde og femte dosisniveau blev cisplatindosis fastsat til 60 mg/m(2), mens dosis af Doxil blev optrappet til 50 og 60 mg/m(2). Plasma Doxil-niveauet (doxorubicin-ækvivalent) blev målt ved hjælp af en højtydende væskekromatografi-assay med fluorescensdetektion 1 time og 7 dage efter infusion af Doxil.
Resultater: 26 patienter deltog i undersøgelsen. Fireogtyve patienter gennemførte mindst 2 forløb og kunne fuldt ud vurderes med hensyn til toksicitet og effekt. 18 patienter havde tidligere modtaget kemoterapi, 11 af dem med anthracyclinholdige regimer. Der blev i alt givet 177 behandlinger i forbindelse med undersøgelsen. Hos 12 patienter blev cisplatin afbrudt efter 1 til 13 kure, og Doxil blev fortsat alene i 1-22 kure. Alle andre patienter fik begge lægemidler, indtil behandlingen blev afbrudt. De dosisbegrænsende toksiciteter var neutropeni og mucositis. Neutropeni af grad 4 blev set hos 3 patienter (en med neutropenisk feber) ved dosisniveau 4 og 5. Grad 3 mucositis blev observeret hos 4 patienter på dosisniveau 3, 4 og 5. I modsætning hertil var den alvorligste palmar-plantar erythrodysæstesi manifestation grad 2, der kun blev set hos 1 patient. Tumorsvar omfattede syv delvise responser, hvoraf tre var hos patienter med ovariecancer. Hos fire af de syv responders var tiden til sygdomsprogression længere end 1 år. Doxil 1-h (C(max)-ækvivalent) niveauer blev vurderet hos 20 patienter. Den gennemsnitlige Doxil C(max) (mg/l plasma) steg gradvist med dosiseskalering fra 14,7 +/- 1,9 for 40 mg/m(2) til 17,3 +/- 3,0 for 50 mg/m(2) og 23,3 +/- 5,5 for 60 mg/m(2). C(max) for 60 mg/m(2) svarede til de data, der blev opnået i parallelle kliniske undersøgelser på vores institution med single-agent Doxil ved 60 mg/m(2). Imidlertid var 7-dages Doxil-postinfusionsniveauerne signifikant lavere hos patienter, der fik Doxil-cisplatin-kombinationen, end hos patienter, der fik single-agent Doxil.
Konklusion: Doxil kan administreres i fuld maksimalt tolereret dosis (50 mg/m(2) hver 4. uge) i kombination med 60 mg/m(2) cisplatin, uden tegn på større overlappende toksiciteter. Forekomsten og sværhedsgraden af palmar-plantar erythrodysæstesi synes at være mindsket sammenlignet med de data, der er tilgængelige for Doxil som single-agent. Plasmakoncentrationsdata peger på en accelereret clearance af Doxil, når det gives efter cisplatin.