Evidensbaserede metoder til håndtering af kvalme og opkastninger i tidlig graviditet

Farmakologiske behandlinger

Der anvendes flere forskellige kategorier af lægemidler enten enkeltvis eller i kombination til behandling af NVP. Lægemiddelkategorierne, der er baseret på forskellige virkningsmekanismer (figur 3), omfatter vitaminer, antihistaminer, antikolinergika, dopaminantagonister, phenothiaziner (som antagoniserer dopaminreceptoren i CNS), butyrophenoner, serotoninantagonister og kortikosteroider. Almindelige doser og skemaer er anført i tabel 1. Alle lægemidler skal vurderes for både sikkerhed og effekt, før de anbefales til brug i klinisk praksis, og de præsenteres her i den sædvanlige rækkefølge, som de anvendes i klinisk praksis. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) kategoriserer lægemidler efter evidensen for sikkerhed i forbindelse med graviditet; disse vurderinger er opsummeret i tabel 2. Da B6-vitamin ofte anvendes alene eller som supplement til andre farmakologiske behandlinger, gennemgås det først.

Vitamin B6

Pyridoxin (vitamin B6), et vandopløseligt vitamin og et vigtigt coenzym i folatmetabolismen, blev første gang nævnt til brug ved behandling af NVP i 1942. Virkningsmekanismen for, hvordan pyridoxin påvirker kvalme, er ukendt. Der er ikke blevet forbundet nogen teratogene risici med brug af pyridoxin, og det betragtes som FDA’s graviditetskategori A. To RCT’er har fundet, at regelmæssig brug af pyridoxin er effektiv til at mindske sværhedsgraden af kvalme, men har ingen effekt på hyppigheden af opkastningsepisoder. Vutyvanich et al. sammenlignede virkningerne af en dosis pyridoxin på 25 mg pr. dag med placebo (N = 336) og fandt, at efter 5 dages behandling var den gennemsnitlige kvalmescore lavere hos kvinderne i interventionsgruppen (henholdsvis 2,9 ± 2,2 mod 2,0 ± 2,7; P = 0,008), men der var ingen forskelle i antallet af opkastningsepisoder. Sahakian et al. randomiserede 59 kvinder til en dosis på 75 mg pyridoxin dagligt versus placebo og sammenlignede sværhedsgraden af kvalme på en visuel analog skala efter 72 timers behandling. Kvinderne i interventionsgruppen, der rapporterede alvorlig kvalme før behandling, rapporterede mindre intens kvalme end dem, der fik placebo (gennemsnitlig forskel i kvalmescore, 4,3 ± 2,1 mod 1,8 ± 2,2; P ≤,01), men der var ingen signifikant forskel i kvalmescoren for kvinder, der rapporterede moderat eller let kvalme ved forsøgets start. I dette forsøg blev der også fundet et signifikant fald i opkastning hos de kvinder, der tog pyridoxin, sammenlignet med dem, der tog placebo (antal kvinder, der stadig kastede op efter 72 timer, 8 ud af 31 mod 15 ud af 28; P ≤,05). Pyridoxin som enkeltbehandling er derfor nyttigt til at mindske sværhedsgraden af kvalme og kan have en mild virkning på opkastninger. Den terapeutiske fordel ved pyridoxin er sandsynligvis dosisrelateret.

Den effektive dosis af pyridoxin til behandling af NVP baseret på de doser, der er anvendt i de hidtil gennemførte undersøgelser, er 30 til 75 mg pr. dag, hvilket er højere end den anbefalede daglige dosis til gravide eller ammende kvinder (henholdsvis 1,9 og 2,0 mg). Selv om der ikke er foretaget nogen storstilede målrettede undersøgelser af sikkerheden ved pyridoxin alene, var vitaminet en bestanddel i et lægemiddel kaldet Bendectin, og omfattende evalueringer af dette lægemiddel har ikke vist tegn på teratogenese. Disse undersøgelser viste, at pyridoxindoser på op til 40 mg pr. dag er sikre. Nyere undersøgelser af pyridoxindoser på op til 75 mg har ikke vist noget bevis for teratogenese, men stikprøvestørrelserne var for små til at kunne tage endelig stilling til muligheden for teratogenese. Pyridoxin har vist sig at forårsage neurologiske problemer hos voksne, når det indtages i for store doser. Det er stadig nødvendigt at bestemme den optimale dosis under graviditet.

Antihistaminer

Antihistaminer blokerer histaminreceptorer i både det vestibulære system (H1-receptorer) og kemoreceptorudløsningszonen (H2-receptorer). Disse midler er den mest udbredte første linjemedicinbehandling til kvinder, der har NVP. Diphenhydramin (Benadryl) og doxylamin (Unisom-tabletter) kan fås uden recept. Der har været mere end 20 kontrollerede forsøg med forskellige antihistaminer, og interessant nok har kvinder, der udsættes for antihistaminer i første trimester af graviditeten, en lidt lavere risiko for større og mindre misdannelser sammenlignet med kvinder, der ikke har været udsat for antihistaminer under graviditeten (OR, 0,76; 95 % CI, 0,60-0,94).

Samlede data fra 7 RCT’er, der vurderede effektiviteten af forskellige antihistaminer, viste, at de reducerer opkastninger betydeligt (relativ risiko = 0,34; 95 % CI, 0,27-0,43), men i forsøgene blev der anvendt flere forskellige antihistaminer med forskellige doser, så det er ikke klart, hvilken behandling der er den mest effektive på baggrund af undersøgelserne. Sammenfattende kan man sige, at selv om antihistaminer er både sikre og effektive, er deres anvendelighed begrænset af en negativ bivirkningsprofil. Da antihistaminer ofte forårsager døsighed, er mange kvinder ikke i stand til eller villige til at tage disse lægemidler hele dagen. Der er til dato ingen undersøgelser, der har vurderet sikkerheden eller effektiviteten af ikke-sedierende antihistaminer (f.eks, loratadin , cetirizin eller fexofenadin ) til behandling af NVP.

Anticholinergika

Og selv om scopolamin har været anvendt i stor udstrækning til behandling af køresyge hos ikke-gravide personer og for nylig blev fundet gavnligt til at reducere kvalme efter kejsersnit, er det ikke blevet undersøgt for effektivitet eller sikkerhed i behandlingen af NVP. I en epidemiologisk undersøgelse af teratogene virkninger af lægemidler blev der imidlertid konstateret eksponering for scopolamin i første trimester hos 309 kvinder uden bevis for teratogene virkninger. Det eneste antikolinergiske lægemiddel, der er anvendt til behandling af NVP, har været dicyclomin (Bentyl), som omtales næste gang i historien om Bendectin.

Bendectin

Bendectin, en kombination af dicyclomin, doxylaminsuccinat og pyridoxinhydrochlorid, blev godkendt af FDA til behandling af NVP og introduceret på det amerikanske marked i 1956. I 1976 blev dicyclomin fjernet, fordi undersøgelser viste, at det ikke havde nogen selvstændig effekt/effektivitet, og Bendectin blev omformuleret til at indeholde 10 mg doxylamin og 10 mg pyridoxin i en formulering, der blev taget tre til fire gange om dagen. Bendectin blev brugt af 25-30 % af de gravide kvinder i USA op gennem 1970’erne. I begyndelsen af 1980’erne blev der anlagt retssager om, at Bendectin forårsagede teratogene virkninger, hvilket blev fulgt op af omfattende mediedækning. Lægemidlet blev frivilligt fjernet fra det amerikanske marked i juni 1983 af producenten. Trods fjernelsen fra det amerikanske marked markedsføres den samme formulering som i Bendectin under forskellige varemærker og anvendes fortsat i Europa og Canada.

Dette er en uheldig historie, fordi Bendectin har vist sig at være både sikkert og effektivt. I sammenfattende analyser er den sammenlagte RR for fostermisdannelser 0,98 (95 % CI, 0,93-1,02), og effektiviteten af Bendectin til behandling af NVP (sammenfatning af 2 RCT’er) har en RR på 0,53 (95 % CI, 0,41-0,68). Kutcher et al. sammenlignede prævalensen af Bendectin-salg med fødselsdefekter og hospitalsindlæggelsesrater for HG over en 20-årig periode (1974-1994) og fandt, at da Bendectin blev trukket tilbage fra markedet, forblev fødselsdefektraten uændret, men at hospitalsindlæggelsesraten for HG steg drastisk (Figur 4). I 1999 udsendte FDA en rådgivende erklæring om, at Bendectin ikke blev fjernet fra markedet, fordi det var usikkert eller ineffektivt, og opfordrede virksomhederne til at indsende ansøgninger om lignende formuleringer på ny. Ingen medicinalfirmaer har dog til dato indsendt en ansøgning om et nyt lægemiddel.

De ingredienser, der var i Bendectin, kan købes i håndkøb i USA. Kvinder kan få doxylamin (Unisom SleepTabs) i 25 mg tabletter og B6-vitamin i 25- eller 50 mg tabletter (bemærk, at Unisom SleepGels indeholder diphenhydramin, ikke doxylamin). Der er forskellige dosisregimer mulige, hvoraf ingen er blevet undersøgt indgående. Den oprindelige Bendectin-formulering var 10 mg pyridoxin og 10 mg doxylamin kombineret i en enkelt tablet, som kunne tages op til 4 gange om dagen. Denne dosering kan tilnærmes ved at bruge en halv tablet doxylamin to gange i løbet af dagen og 1 tablet doxylamin om natten med en 25 mg tablet pyridoxin (vitamin B6) tre gange om dagen. Da der i undersøgelserne om pyridoxins effektivitet er anvendt 25 mg 3 gange om dagen til i alt 75 mg om dagen, kan der anvendes en 25 mg-tablet eller en 50 mg-tablet, der er halveret. En undersøgelse af den canadiske formulering af Bendectin viste, at kvinder, der tager suboptimale doser, har et højere niveau af kvalme. I denne undersøgelse var 40 mg pyridoxin med 40 mg doxylamin pr. dag det optimale doseringsregime til behandling af let til moderat NVP.

Dopaminantagonister

Phenothiaziner, benzamider og butyrophenoner er de tre klasser af lægemidler, der antagoniserer dopaminreceptorer. De primære lægemidler, der anvendes til NVP, er promethazin (Phenergan), prochlorpemazin (Compazine), metoclopramid (Reglan) og droperidol (Inapsine).

Promethazin og prochlorpemazin Phenothiazinerne promethazin og prochlorpemazin antagoniserer dopamin (D2)-receptoren i CNS’s kemoreceptorudløsningszone og har også en beskeden virkning på H1-receptorer. Der er ingen beviser for øget risiko for teratogene virkninger sekundært til brug af disse lægemidler, og de er FDA’s graviditetskategori C.

Phenothiaziner er mere effektive end antihistaminer til at forebygge eller lindre opkastning. Tre RCT’er har evalueret effektiviteten af phenothiaziner ved svær NVP (N ≈ 400). Der blev anvendt forskellige lægemidler, men da resultaterne blev samlet, var RR for NVP hos kvinder, der tog phenothiaziner, sammenlignet med kvinder, der tog placebo, 0,31 (95 % CI, 0,24-0,42). Den primære bivirkning ved phenothiaziner er sedation, hvilket anekdotisk set kan være den mest almindelige årsag til, at kvinder ikke bruger disse lægemidler, når de er ordineret.

Metoclopramid Metoclopramid (Reglan), et benzamid, har både en central og perifer virkningsmekanisme. Dette lægemiddel antagoniserer både dopamin (D1) og serotoninreceptorer (5-HT3) centralt og øger mavetømningen. Metoclopramid har ikke vist sig at have nogen sammenhæng med medfødte defekter og er FDA’s graviditetskategori B. Der er ikke foretaget randomiserede undersøgelser af effektiviteten af oral metoclopramid hos gravide kvinder. På trods af de manglende undersøgelser af effektiviteten anvendes dette lægemiddel i vid udstrækning som et andet trin i behandlingen af NVP, når phenothiaziner eller antihistaminer er ineffektive. Metoclopramid giver ikke sedation, og mange klinikere ordinerer nu metoclopramid oralt til ambulant behandling uden forudgående forsøg med phenothiaziner. Desuden anvendes metoclopramid hyppigt som en første linjebehandling, der gives intravenøst eller subkutant, når kvinder indlægges på et hospital med henblik på behandling af HG, og det har vist sig at reducere behovet for hospitalsbesøg og IV-hydrering.

Prochlorperazin, promethazin og metoclopramid: Hvilket virker bedst? Bsat et al. randomiserede prospektivt kvinder med svær NVP (N = 156) til en af tre grupper: 1) 25 mg rektale suppositorier af prochlorperazin (Compazine) til indtagelse hver 12. time efter behov; 2) 25 mg promethazin (Phenergan) til indtagelse oralt hver 6. time efter behov; eller 3) en 50 mg intramuskulær injektion af pyridoxin (vitamin B6) med 10 mg metoclopramid (Reglan) til indtagelse oralt hver 6. time efter behov. Efter 3 dages behandling havde kvinderne i gruppe 3 (pyridoxin/metoklopramid) færre opkastningstilfælde sammenlignet med kvinderne i de to andre grupper. RR for emesis, når gruppe 3 blev sammenlignet med gruppe 1, var 0,59 (95 % CI, 0,39-0,88). RR for emesis, når gruppe 3 blev sammenlignet med gruppe 2, var 0,62 (95 % CI, 0,42-0,91). De subjektive scorer for, hvor meget bedre de følte sig efter 3 dages behandling, var også højere i gruppe 1. Selv om denne undersøgelse ikke specifikt dokumenterede eller vurderede bivirkninger, trak en kvinde i gruppe 1 sig ud af undersøgelsen på grund af en dystonisk reaktion; der var ingen rapporter om bivirkninger fra kvinderne i nogen af de to phenothiazin-behandlingsregimer.

Droperidol: Droperidol (Inapsine) er den seneste dopaminantagonist, der er kommet med blandt de farmakologiske behandlinger, der anvendes til behandling af svær NVP og/eller HG. Droperidol hører til familien af butyrophenoner. Det er mere potent end phenothiaziner og anvendes almindeligvis af anæstesiologer intraoperativt til at kontrollere postoperativ kvalme. Der er ingen sammenhæng mellem droperidol og medfødte misdannelser, men der er en lille risiko for, at moderen udvikler forlænget QT-syndrom, som kan føre til en potentielt dødelig arytmi. Det amerikanske College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) anbefaler, at denne medicin anvendes med forsigtighed.

Der er til dato kun gennemført ét randomiseret forsøg, der har evalueret effektiviteten af droperidol. Nageotte et al. sammenlignede resultaterne af kvinder indlagt for HG, som fik en kontinuerlig infusion af droperidol med diphenhydramin (Benadryl) tilsat for at forebygge ekstrapyramidale symptomer (se næste afsnit om dystoniske reaktioner på dopaminagonister), med resultaterne af kvinder indlagt i samme omgivelser for HG, men som ikke fik denne behandlingsregime. De kvinder, der fik droperidol- og diphenhydraminblandingen, havde et lavere antal indlæggelsesdage (3,1 ± 1,9 mod 3,8 ± 2,4 dage; P = 0,028) og færre genindlæggelser (15,0 % mod 31,5 %; P = 0,015). Selv om denne behandling var klart effektiv, havde 15 % af de kvinder, der blev behandlet med droperidol og diphenhydramin, forbigående ekstrapyramidale eller psykotrope symptomer på trods af brugen af diphenhydramin, mens ingen af kvinderne i placebogruppen havde disse bivirkninger.

Dystoniske reaktioner på dopaminantagonister Dystoniske eller ekstrapyramidale reaktioner er en bivirkning ved alle lægemidler, der antagoniserer dopamin (D1)-receptorer. Når dopamin (D1)-receptorer i CNS er antagoniserede, kan de normale impulser i basalganglierne og det ekstrapyramidale system, der styrer ufrivillig bevægelse, balance, kropsholdning og koordination, afbrydes. Resultatet er en bivirkning, der efterligner Parkinsons sygdom, og patienten vil præsentere sig med dystoni, akathisia, akinesi og/eller tardiv dyskinesi. Da metoclopramid (Reglan) krydser blod-hjerne-barrieren, er dystoniske reaktioner mere sandsynlige med metoclopramid end med andre dopaminantagonister. Dystoniske reaktioner opstår generelt 1 til 3 dage efter behandlingens begyndelse eller efter en dosisforøgelse. Heldigvis er behandlingen af dystoniske reaktioner enkel og effektiv. En dosis på 50 mg diphenhydramin (Benadryl), der administreres intravenøst, genopretter balancen mellem acetylcholin og dopamin, og ekstrapyramidale symptomer forsvinder normalt inden for 15 til 30 minutter efter indgivelse af diphenhydramin.

Serotoninantagonister

Ondansetron (Zofran), som har en antagonistisk virkning på serotoninreceptoren, er et meget effektivt antiemetikum mod kemoterapi-induceret kvalme og opkastning, men er ikke blevet evalueret udførligt hos gravide kvinder, selv om det i stigende grad anvendes off-label til kvinder med svær NVP og/eller HG. Der er ingen associationer med misdannelser efter brug af ondansetron i første trimester af graviditeten, og det er FDA’s graviditetskategori B.

Sullivan et al. gennemførte et dobbeltblindet randomiseret forsøg (N = 30), der sammenlignede 10 mg ondansetron administreret intravenøst hver 8. time med 50 mg promethazin (Phenergan) administreret intravenøst hver 8. time hos kvinder, der var indlagt på hospitalet for HG. Medicinen blev fortsat, indtil deltagerne var i stand til at spise en intetsigende kost uden opkastning. Der var ingen forskel i indlæggelsestid, fald i kvalme eller samlede doser af medicinen. Otte kvinder i promethazin-gruppen rapporterede om sedation, mens ingen af kvinderne i ondansetron-gruppen rapporterede om ubehagelig sedation. På trods af det negative resultat af dette RCT har caserapporter rapporteret om bemærkelsesværdig succes med behandling af kvinder med HG med ondansetron, som har fejlet med andre behandlinger, og ondansetron anvendes i stigende grad som et redningsantiemetikum, når kvinder fortsat har NVP på trods af behandling med antihistaminer eller dopaminantagonister.

Kortikosteroider

Kortikosteroider iværksættes primært, når en kvinde indlægges med HG. Der er foretaget flere undersøgelser, der har evalueret sikkerheden og effektiviteten af kortikosteroider til behandling af HG. Kortikosteroider er forbundet med en lille stigning i risikoen for oral spaltning (RR, 3,4; 95 % CI, 1,97-5,69), og på nuværende tidspunkt anbefaler ACOG, at de ikke anvendes før 10 ugers graviditet.

De undersøgelser, der er udført om effekten af kortikosteroider, har været modstridende. Yost et al. fandt ingen forskel i rehospitaliseringsrater mellem kvinder, der fik methylprednisolon, og kvinder, der ikke blev behandlet med kortikosteroider. Disse forfattere randomiserede 110 kvinder, der blev indlagt for HG, til behandling med 125 mg methylprednisolon givet intravenøst efterfulgt af en oral prednisonaftrapning (40 mg i 1 dag, 20 mg i 3 dage, 10 mg i 3 dage og 5 mg i 7 dage) versus placebo administreret med samme regime. Alle kvinder blev behandlet med promethazin og metoklopramid i de første 24 timer af deres indlæggelse. Omvendt fandt Safari et al. ingen forskel i genindlæggelsesrater mellem kvinder, der blev behandlet med methylprednisolon og kvinder, der blev behandlet med promethazin (Phenergan). Safari et al. randomiserede kvinder (N = 40), der var indlagt for HG, til enten methylprednisolon eller promethazin, der blev givet oralt 3 gange om dagen i 3 dage. Efter 3 dages behandling blev kvinderne på 16 mg methylprednisolon (n = 20) trappet ned fra steroidet i løbet af en 2-ugers periode. De, der fik promethazin (n = 20), fortsatte med 25 mg promethazin 3 gange om dagen. Ingen af de kvinder, der tog methylprednisolon, krævede genindlæggelse, mens fem af de kvinder, der brugte promethazin, blev genindlagt inden for 2 uger efter den første indlæggelse. Andre forsøg med prednison eller methylprednisolon har anvendt forskellige regimer og forskellige doser. Indtil videre ser det ud til, at disse midler kan påvirke en hurtig lindring af symptomerne på kort sigt, men at effektiviteten ved langtidsbrug er tvetydig.

Intravenøse væsker

Anvendelsen af IV-væsker fortjener særlig opmærksomhed. IV-væsker er en vigtig behandling for kvinder, der er dehydrerede, og anekdotisk set rapporterer kvinder om en betydelig forbedring i flere dage efter at have modtaget IV-væsker. Kvinder, der foretrækker at undgå al medicinering, kan vælge kun at benytte sig af intermitterende IV-vanding. Dextroseholdige væsker bør undgås, fordi Wernicke-encefalopati kan forekomme hos kvinder, der får en stor kulhydratbelastning, når de har mangel på thiamin. Normal saltvand er det bedste valg til en IV-infusion, fordi det vil afhjælpe hyponatriæmi. Kaliumklorid kan tilsættes efter behov, ligesom enten thiamin (vitamin B1) eller en multivitaminopløsning kan tilsættes. Thiamin er særlig vigtigt, fordi behovet for thiamin stiger under graviditet, fordi der kan opstå mangel, hvis opkastningen er langvarig, og fordi thiaminmangel er den underliggende ætiologi for Wernicke-encefalopati. Den eneste undersøgelse til dato, der har evalueret effektiviteten af IV-væsker, er den nylige undersøgelse foretaget af Goodwin et al. Af dem, der brugte IV-væsker, rapporterede 83,8 % (603 ud af 1193), at IV-væsker enten var måske effektive eller effektive.