Entyvio (Vedolizumab til injektion, til intravenøs brug): Anvendelser, dosering, bivirkninger, interaktioner, Advarsel

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Vedolizumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der specifikt binder sig til α4β7-integritin og blokerer interaktionen mellem α4β7-integritin og mucosal addressin celleadhæsionsmolekyle-1 (MAdCAM-1) og hæmmer migration af hukommelses-T-lymfocytter gennem endothelet ind i betændt gastrointestinal parenkymvæv. Vedolizumab binder ikke til eller hæmmer funktionen af α4β1- og αEβ7-integritinerne og modvirker ikke α4-integritinernes interaktion med vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1).

α4β7-integritinet udtrykkes på overfladen af en diskret undergruppe af hukommelses-T-lymfocytter, der fortrinsvis migrerer ind i mave-tarmkanalen. MAdCAM-1 udtrykkes hovedsageligt på tarmens endotelceller og spiller en kritisk rolle i homing af T-lymfocytter til tarmens lymfevæv. Interaktionen mellem α4β7-integritin og MAdCAM-1 er blevet impliceret som en vigtig bidragsyder til den kroniske inflammation, der er et kendetegn for colitis ulcerosa og Crohns sygdom.

Farmakodynamik

I kliniske forsøg med ENTYVIO i doser fra 0,2 til 10 mg/kg (hvilket omfatter doser uden for den anbefalede dosis) blev der observeret en mætning af α4β7-receptorer på undergrupper af cirkulerende lymfocytter, der er involveret i tarm-immunovervågning.

I kliniske forsøg med ENTYVIO i doser fra 0,2 til 10 mg/kg og 180 til 750 mg (som omfatter doser uden for den anbefalede dosis) hos raske forsøgspersoner og hos patienter med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom forhøjede vedolizumab ikke neutrofiler, basofile, eosinofile, B-hjælper- og cytotoksiske T-lymfocytter, totale memory-hjælper-T-lymfocytter, monocytter eller naturlige dræberceller.

Der blev observeret en reduktion i gastrointestinal inflammation i rektalbiopsiprøver fra fase 2 ulcerøs colitis-patienter, der blev udsat for ENTYVIO i fire eller seks uger sammenlignet med placebokontrol, som vurderet ved histopatologi.

I en undersøgelse af 14 raske forsøgspersoner påvirkede ENTYVIO ikke antallet af CD4+ lymfocytter, antallet af CD8+ lymfocytter eller CD4+:CD8+-forholdet i CSF .

Farmakokinetik

Samme farmakokinetik blev observeret hos patienter med colitis ulcerosa og Crohns sygdom, der fik 300 mg ENTYVIO som en 30 minutters intravenøs infusion i uge 0 og 2, efterfulgt af 300 mg ENTYVIO hver ottende uge fra og med uge 6 (tabel 3).

Tabel 3. Gennemsnitlige ± SD-koncentrationer af vedolizumab hos patienter* med colitis ulcerosa og Crohns sygdom

Patientpopulation	Uge 0 til 6	Uge 6 til 52 ENTYVIO Hver 8. uge
Patientpopulation	Trugserumkoncentration i uge 6 (mcg/mL)	Trugserumkoncentration i uge 46† (mcg/mL)
Ulcerativ colitis	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Crohn’s Disease	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Data fra patienter i UC-forsøg I og II og CD-forsøg I og III med farmakokinetiske data til rådighed; data fra patienter med anti-vedolizumab-antistof blev udelukket. † Steady-state trugserumkoncentration.

Forekomsten af vedvarende anti-vedolizumab-antistof blev observeret til at reducere serumkoncentrationerne af vedolizumab væsentligt, enten til ikke påviselige eller ubetydelige niveauer i uge 6 og 52 (n=8).

Vedolizumab clearance afhænger af både lineære og ikke-lineære veje; den ikke-lineære clearance falder med stigende koncentrationer. Populationsfarmakokinetiske analyser viste, at den lineære clearance var ca. 0,157 L/dag, serumhalveringstiden var ca. 25 dage ved 300 mg dosering, og distributionsvolumenet var ca. 5 L.

Vedolizumab blev ikke påvist i cerebrospinalvæsken (CSF) hos 14 raske forsøgspersoner fem uger efter en enkelt intravenøs indgift af 450 mg ENTYVIO (1,5 gange den anbefalede dosis).

Speciale befolkningsgrupper

Populationsfarmakokinetisk analyse viste, at sværhedsgraden af sygdomstilstanden, kropsvægt, tidligere behandling med TNF-blokkerbehandling, alder (18 til 78 år), serumalbumin, samtidig indgivne immunomodulatorer (herunder azathioprin, 6-mercaptopurin, methotrexat) og samtidig indgivne aminosalicylater ikke havde en klinisk betydningsfuld effekt på farmakokinetikken af ENTYVIO.

Farmakokinetikken af vedolizumab hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens er ikke blevet undersøgt.

Kliniske undersøgelser

Kliniske undersøgelser af colitis ulcerosa

Sikkerheden og virkningen af ENTYVIO blev evalueret i to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg (UC-forsøg I og II) hos voksne patienter med moderat til svært aktiv colitis ulcerosa (UC) defineret som Mayo-score på seks til 12 med endoskopi-subscore på to eller tre. Mayo-scoren går fra nul til 12 og har fire underskalaer, der hver især scorer fra nul (normal) til tre (alvorligst): afføringshyppighed, rektal blødning, fund ved endoskopi og lægernes samlede vurdering. En endoskopi-subscore på to er defineret ved markant erytem, mangel på vaskulært mønster, smørbarhed og erosioner; en endoskopi-subscore på tre er defineret ved spontan blødning og ulceration.

Indskrevne patienter i USA (US) havde i løbet af den foregående femårsperiode et utilstrækkeligt respons eller intolerance over for immunmodulerende behandling (dvs, azathioprin eller 6-mercaptopurin) og/eller et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en TNF-blokker. Uden for USA var tidligere behandling med kortikosteroider tilstrækkelig til optagelse, hvis patienterne i løbet af den foregående femårsperiode var kortikosteroidafhængige (dvs. ude af stand til med succes at nedtrappe kortikosteroiderne uden en tilbagevenden af symptomerne på UC) eller havde et utilstrækkeligt respons eller intolerance over for kortikosteroider.

Patienter, der havde modtaget natalizumab nogensinde tidligere, og patienter, der havde modtaget en TNF-blokker inden for de seneste 60 dage, blev udelukket fra optagelse. Samtidig brug af natalizumab eller en TNF-blokker var ikke tilladt.

UC Trial I

I UC Trial I blev 374 patienter randomiseret på en dobbeltblind måde (3:2) til at modtage ENTYVIO 300 mg eller placebo ved intravenøs infusion i uge 0 og uge 2. Vurderinger af virkningen fandt sted i uge 6. Sideløbende stabile doser af aminosalicylater, kortikosteroider (prednisondosis ≤30 mg/dag eller tilsvarende) og immunomodulatorer (azathioprin eller 6mercaptopurin) var tilladt indtil uge 6.

Ved baseline fik patienterne kortikosteroider (54 %), immunomodulatorer (azathioprin eller 6mercaptopurin) (30 %) og/eller aminosalicylater (74 %). 39 % af patienterne havde et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en TNF-blokkerbehandling. 18 % af patienterne havde et utilstrækkeligt respons, manglende evne til nedtrapning eller intolerance over for tidligere kortikosteroidbehandling alene (dvs. de havde ikke tidligere modtaget immunomodulatorer eller TNF-blokkere). Den mediane Mayo-score ved baseline var ni i ENTYVIO-gruppen og otte i placebogruppen.

I UC Trial I opnåede en større procentdel af patienterne behandlet med ENTYVIO sammenlignet med patienter behandlet med placebo et klinisk respons i uge 6 (defineret i tabel 4). En større procentdel af patienterne behandlet med ENTYVIO sammenlignet med patienter behandlet med placebo opnåede også klinisk remission ved uge 6 (defineret i tabel 4). Desuden havde en større procentdel af patienterne behandlet med ENTYVIO en forbedring af det endoskopiske udseende af slimhinden ved uge 6 (defineret i tabel 4).

Tabel 4. Andel af patienter, der opfyldte effektmål ved uge 6 (UC-forsøg I)

Endpunkt	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-værdi	Behandlingsforskel og 95% CI
Klinisk respons* ved uge 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Klinisk remission† ved uge 6	5%	17%		0.001	12% (5%, 18%)
Forbedring af endoskopisk udseende af slimhinden‡ ved uge 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Klinisk respons: reduktion i komplet Mayo-score på ≥3 point og ≥30% fra baseline med et ledsagende fald i rektal blødningssubscore på ≥1 point eller absolut rektal blødningssubscore på ≤1 point. † Klinisk remission: komplet Mayo-score på ≤2 point og ingen individuel subscore >1 point. ‡ Forbedring af slimhindernes endoskopiske udseende: Mayo-endoskopi-subscore på 0 (normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erytem, nedsat vaskulært mønster, let smørbarhed).

UC Trial II

For at blive randomiseret til behandling i UC Trial II skulle patienterne have modtaget ENTYVIO og være i klinisk respons ved uge 6. Patienterne kunne være kommet fra enten UC Trial I eller fra en gruppe, der modtog ENTYVIO open-label.

I UC Trial II blev 373 patienter randomiseret dobbeltblindt (1:1:1) til en af følgende behandlinger fra uge 6: ENTYVIO 300 mg hver 8. uge, ENTYVIO 300 mg hver 4. uge eller placebo hver 4. uge. Effektivitetsvurderinger fandt sted i uge 52. Sideløbende aminosalicylater og kortikosteroider var tilladt gennem uge 52. Sideløbende immunomodulatorer (azathioprin eller 6-mercaptopurin) var tilladt uden for USA, men var ikke tilladt efter uge 6 i USA.

I uge 6 fik patienterne kortikosteroider (61 %), immunomodulatorer (azathioprin eller 6-mercaptopurin) (32 %) og aminosalicylater (75 %). 32 % af patienterne havde et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en TNF-blokkerbehandling. Ved uge 6 var medianen af Mayo-score otte i ENTYVIO-gruppen hver ottende uge, ENTYVIO-gruppen hver fjerde uge og placebogruppen. Patienter, der havde opnået klinisk respons i uge 6 og modtog kortikosteroider, skulle påbegynde en kortikosteroid-taperingskur i uge 6.

I UC Trial II opnåede en større procentdel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo klinisk remission i uge 52 og opretholdt klinisk respons (klinisk respons i både uge 6 og 52) (tabel 5). Desuden var en større procentdel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo i klinisk remission ved både uge 6 og 52 og havde en forbedring af det endoskopiske udseende af slimhinden ved uge 52 (tabel 5). I undergruppen af patienter, der opnåede klinisk respons i uge 6 og modtog kortikosteroidmedicin ved baseline, ophørte en større andel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo med kortikosteroider og var i klinisk remission i uge 52 (tabel 5).

Den fire ugers doseringsregime med ENTYVIO hver fjerde uge viste ikke yderligere klinisk fordel i forhold til den otte ugers doseringsregime hver ottende uge. Doseringsregimet hver fjerde uge er ikke det anbefalede doseringsregime .

Tabel 5. Andel af patienter, der opfyldte effektmål ved uge 52* (UC-forsøg II)

Endpunkt	Placebo† N=126	ENTYVIO hver 8. uge N=122	p-værdi	Behandlingsforskel og 95% CI
Klinisk remission ved uge 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Klinisk respons ved både uge 6 og 52	24%	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Forbedring af det endoskopiske udseende af slimhinden‡ ved uge 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Klinisk remission ved både uge 6 og 52	9%	21%		0.008	12% (3%, 21%)
Kortikosteroidfri klinisk remission§	14%§	31%§		0.012	18% (4%, 31%)
* Patienterne skal have opnået klinisk respons ved uge 6 for at fortsætte i UC-forsøg II. Denne gruppe omfatter patienter, der ikke var i klinisk remission i uge 6. † Placebogruppen omfatter de patienter, der modtog ENTYVIO i uge 0 og uge 2 og blev randomiseret til at modtage placebo fra uge 6 til uge 52. ‡ Forbedring af slimhusens endoskopiske udseende: Mayo-endoskopi-subscore på 0 (normal eller inaktiv sygdom) eller 1 (erytem, nedsat vaskulært mønster, let smørbarhed) i uge 52. § Kortikosteroidfri klinisk remission: Vurderet i undergruppen af patienter, der modtog kortikosteroider ved baseline, og som var i klinisk respons ved uge 6 (n=72 for placebo og n=70 for ENTYVIO hver ottende uge). Kortikosteroidfri klinisk remission blev defineret som andelen af patienter i denne undergruppe, der ophørte med kortikosteroider ved uge 52 og var i klinisk remission ved uge 52.

Kliniske undersøgelser ved Crohns sygdom

Sikkerheden og virkningen af ENTYVIO blev evalueret i tre randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske forsøg (CD-forsøg I, II og III) hos voksne patienter med moderat til svært aktiv Crohns sygdom (CD) (Crohns sygdomsaktivitetsindeks-score på 220 til 450).1

Indskrevne patienter i USA (USA) havde i løbet af den foregående femårsperiode haft et utilstrækkeligt respons eller intolerance over for immunmodulerende behandling (dvs, azathioprin, 6mercaptopurin eller methotrexat) og/eller et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en eller flere TNF-blokkere. Uden for USA var tidligere behandling med kortikosteroider tilstrækkelig til optagelse, hvis patienterne i løbet af den foregående femårsperiode var kortikosteroidafhængige (dvs. ude af stand til med succes at nedtrappe kortikosteroiderne uden en tilbagevenden af symptomerne på CD) eller havde et utilstrækkeligt respons eller intolerance over for kortikosteroider.

Patienter, der havde modtaget natalizumab nogensinde tidligere, og patienter, der havde modtaget en TNF-blokker i de seneste 30 til 60 dage, blev udelukket fra optagelse. Samtidig brug af natalizumab eller en TNF-blokker var ikke tilladt.

CD Trial I

I CD Trial I blev 368 patienter randomiseret på en dobbeltblind måde (3:2) til at modtage ENTYVIO 300 mg eller placebo ved intravenøs infusion i uge 0 og uge 2. Vurderinger af virkningen fandt sted i uge 6. Sideløbende stabile doser af aminosalicylater, kortikosteroider (prednisondosis ≤30 mg/dag eller tilsvarende) og immunmodulerende midler (azathioprin, 6mercaptopurin eller methotrexat) var tilladt indtil uge 6.

Ved baseline fik patienterne kortikosteroider (49 %), immunmodulerende midler (azathioprin, 6mercaptopurin eller methotrexat) (35 %) og/eller aminosalicylater (46 %). Otteogfyrre procent af patienterne havde et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en TNF-blokkerbehandling. Sytten procent af patienterne havde utilstrækkeligt respons, manglende evne til nedtrapning eller intolerance over for tidligere kortikosteroidbehandling alene (dvs. havde ikke tidligere modtaget immunomodulatorer eller TNF-blokkere). Den mediane baseline CDAI-score var 324 i ENTYVIO-gruppen og 319 i placebogruppen.

I CD Trial I opnåede en statistisk signifikant højere procentdel af patienterne behandlet med ENTYVIO klinisk remission (defineret som CDAI ≤150) sammenlignet med placebo i uge 6 (tabel 6). Forskellen i procentdelen af patienter, der viste klinisk respons (defineret som et fald på ≥100 point i CDAI-score fra baseline), var dog ikke statistisk signifikant ved uge 6.

CD-forsøg II

Sammenlignet med CD-forsøg I indskrev CD-forsøg II et højere antal patienter, der i løbet af den foregående femårsperiode havde haft et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en eller flere TNF-blokkere (76 %); dette var den primære analysepopulation. I CD-forsøg II blev 416 patienter randomiseret dobbeltblindt (1:1) til at modtage enten ENTYVIO 300 mg eller placebo i ugerne 0, 2 og 6. Effektivitetsvurderinger fandt sted ved uge 6 og 10. Sideløbende aminosalicylater, kortikosteroider og immunmodulerende midler (azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat) var tilladt indtil uge 10.

Ved baseline fik patienterne kortikosteroider (54 %), immunmodulerende midler (azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat) (34 %) og aminosalicylater (31 %). Medianen af CDAI-scoren ved baseline var 317 i ENTYVIO-gruppen og 301 i placebogruppen.

For det primære endepunkt (klinisk remission i uge 6) resulterede behandling med ENTYVIO ikke i en statistisk signifikant forbedring i forhold til placebo (tabel 6). Sekundære endepunkter, herunder vurderinger ved uge 10, blev ikke testet, fordi det primære endepunkt ikke var statistisk signifikant.

Tabel 6. Andel patienter i klinisk remission ved uge 6 (CD-forsøg I og II)

	Placebo	ENTYVIO	p-værdi	Behandlingsforskel og 95% CI
CD-forsøg I: Klinisk remission* ved uge 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Klinisk remission* ved uge 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§		3% (-5%, 11%)
* Klinisk remission: CDAI ≤150 † Den primære analysepopulation for CD Trial II var patienter, der havde et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en eller flere TNF-blokkere (76 % af den samlede population) ‡ Justeret p-værdi for multiple sammenligninger af to primære endepunkter § NS: Ikke signifikant (Sekundære endepunkter, herunder vurderinger i uge 10, blev ikke testet, fordi det primære endepunkt i CD Trial II ikke var statistisk signifikant)

CD Trial III

For at blive randomiseret til behandling i CD Trial III skulle patienterne have modtaget ENTYVIO og være i klinisk respons (defineret som et ≥70-points fald i CDAI-score fra baseline) i uge 6. Patienterne kunne komme fra enten CD Trial I eller fra en gruppe, der modtog ENTYVIO open-label.

I CD Trial III blev 461 patienter randomiseret dobbeltblindt (1:1:1) til en af følgende behandlinger begyndende i uge 6: ENTYVIO 300 mg hver 8. uge, ENTYVIO 300 mg hver 4. uge eller placebo hver 4. uge. Effektivitetsvurderinger fandt sted i uge 52. Sideløbende aminosalicylater og kortikosteroider var tilladt gennem uge 52. Sideløbende immunmodulatorer (azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat) var tilladt uden for USA, men var ikke tilladt efter uge 6 i USA.

I uge 6 fik patienterne kortikosteroider (59 %), immunmodulatorer (azathioprin, 6-mercaptopurin eller methotrexat) (31 %) og aminosalicylater (41 %). Halvtreds procent af patienterne havde et utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for en TNF-blokkerbehandling. I uge 6 var den mediane CDAI-score 322 i ENTYVIO-gruppen hver ottende uge, 316 i ENTYVIO-gruppen hver fjerde uge og 315 i placebogruppen. Patienter, der havde opnået klinisk respons (≥70 fald i CDAI-score fra baseline) i uge 6, og som modtog kortikosteroider, skulle påbegynde en kortikosteroid-taperingskur i uge 6.

I CD Trial III var en større procentdel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo i klinisk remission (defineret som CDAI-score ≤150) i uge 52. En større procentdel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo havde et klinisk respons (defineret som ≥100 fald i CDAI-score fra baseline) ved uge 52 (tabel 7). I undergruppen af patienter, der modtog kortikosteroider ved baseline, og som var i klinisk respons ved uge 6 (defineret som ≥70 fald i CDAI-score fra baseline), ophørte en større andel af patienterne i grupper behandlet med ENTYVIO sammenlignet med placebo med kortikosteroider ved uge 52 og var i klinisk remission ved uge 52 (tabel 7).

Doseringsregimet ENTYVIO hver fjerde uge viste ikke yderligere klinisk fordel i forhold til regimet hver ottende doseringsuge. Doseringsregimet hver fjerde uge er ikke det anbefalede doseringsregime .

Tabel 7. Andel af patienter, der opfyldte effektmål ved uge 52* (CD-forsøg III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO hver 8. uge N=154	p-værdi	Behandlingsforskel og 95% CI
Klinisk remission‡ ved uge 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Klinisk respons§ ved uge 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Kortikosteroidfri klinisk remission#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Denne gruppe omfatter patienter, der ikke var i klinisk remission ved uge 6. Patienterne skal have opnået klinisk respons (defineret som ≥70 fald i CDAI fra baseline) i uge 6 for at fortsætte i CD-forsøg III. † Placebogruppen omfatter de patienter, der modtog ENTYVIO i uge 0 og uge 2, og blev randomiseret til at modtage placebo fra uge 6 til uge 52 ‡ Klinisk remission: CDAI ≤150 § Klinisk respons: ≥100 fald i CDAI fra baseline # Kortikosteroidfri klinisk remission: Vurderet i undergruppen af patienter, der modtog kortikosteroider ved baseline, og som var i klinisk respons (defineret som ≥70 fald i CDAI fra baseline) ved uge 6 (n=82 for placebo og n=82 for ENTYVIO hver ottende uge). Kortikosteroidfri klinisk remission blev defineret som andelen af patienter i denne undergruppe, der ophørte med kortikosteroider ved uge 52 og var i klinisk remission ved uge 52.