1 Introduktion
Sammenlignet med parenterale administrationsveje forbedrer enteral administration, herunder oral, sublingual og rektal, patientens compliance, da den er ikke-invasiv, smertefri, generelt sikker og økonomisk (der er ikke behov for specifik personlig uddannelse, og der kræves ingen tidligere sterilisering af lægemidler). Selvadministration er også en fordel, når man følger denne vej, fordi patienten deltager direkte i behandlingen, og opfattelsen af virkningen øges . Disse grunde indebærer, at enteral indgift er den mest almindelige indgiftsvej for ordinerede lægemidler. Som et eksempel kan nævnes, at 83 % af de 200 mest ordinerede lægemidler i USA administreres oralt . De hyppigst ordinerede terapeutiske lægemidler er smertestillende midler, lipidsænkende midler, antibiotika og antidepressiva, idet de mest almindelige lægemidler, der er købt i håndkøb, er smertestillende midler, hoste- og forkølelsesmidler og hudbehandlinger . På grund af deres høje fremstillingsomkostninger er det virksomheder, der fremstiller terapeutiske monoklonale antistoffer, der står øverst på listen i medicinalindustrien.
Denne indgiftsvej anbefales imidlertid ikke for aktive principper, der er følsomme over for syreforringelse, eller som har nedsat vandopløselighed eller begrænset permeabilitet gennem tarmslimhinden (f.eks. peptider, terapeutiske proteiner osv.). Det biofarmaceutiske klassifikationssystem (BCS) for lægemidler sorterer på forhånd de forskellige lægemidler efter deres opløselighed og permeabilitet ved oral indgivelse, og dette system kan anvendes som en forudsigelse af lægemidlers biotilgængelighed (fig. 1). Ca. 70 % af de nye lægemiddelkandidater klassificeres som klasse II (i henhold til BCS), og ca. 40 % af de markedsførte orale lægemidler med øjeblikkelig frigivelse er klassificeret som praktisk taget uopløselige .
Figur 1. Klassificering af lægemidler i henhold til det biofarmaceutiske klassifikationssystem (BCS).
For eksempel er den orale biotilgængelighed til det systemiske kredsløb af fri insulin mindre end 1 % på grund af dets sure nedbrydning, tilstedeværelsen af proteolytiske enzymer og på grund af dets reducerede permeabilitet gennem tarmepitelet . Denne fysisk-kemiske barriere, der består af fire lag, mucosa, submucosa, muscularis externa og serosa (eller adventitia), forhindrer, at patogene antigener og mikroorganismer kommer ud i den systemiske cirkulation . En anden ulempe ved oralt indgivne lægemidler er, at mavetømningstiden varierer blandt patienterne afhængigt af alder, mad, køn og tilstedeværelsen af eksisterende patologier, hvilket medfører forskellige lægemiddelabsorptionshastigheder afhængigt af emnet.
Dertil kommer, at first pass-metabolismen påvirker den effektive lægemiddeldosis, der når målorganet, på grund af mavefordøjelsen og på grund af det enzymatiske angreb i det gastrointestinale lumen (dvs, pepsin og lipase i maven og proteaser og lipaser i tarmen) og i tarmvæggen sammen med nedbrydende bakterielle og hepatiske enzymer. Ved enteral indgift anvendes sublinguale og rektale indgiftsveje for at reducere denne kemiske og enzymatiske nedbrydning, hvilket forbedrer biotilgængeligheden.
Det er muligt at bevare den aktive farmaceutiske ingrediens ved at tilsætte proteasehæmmere for at reducere enzymatisk nedbrydning eller ved at anvende gastrobeskyttende belægninger, mens permeationen gennem tarmepitelet kan fremmes ved at anvende permeationsforstærkere . Enteriske belægninger eller blandede matricer baseret på disse forbindelser er blevet anvendt til at beskytte det aktive princip i form af kapsler, tabletter, partikler, granulat og pellets mod nedbrydning i mavesækken. Dette forskningsområde har tiltrukket sig enorm opmærksomhed i de sidste 20 år og har gjort hurtige og eksponentielle fremskridt (fig. 2).
Fig. 2. Antal eller poster (antal poster = 3815) over tid hentet fra Web of Science (©2019 Clarivate) den 28. marts 2019 med følgende nøgleord som nøgleord: “oral drug delivery” eller “enteric delivery” eller “enteric drug” eller “enteric drug” eller “enteric coating” eller gastroprotection.
Naturlige polymerer såsom shellak, alginat, gelatine, chitosan, guargummi, xanthangummi, stivelse eller zein er blevet anvendt til at bevare aktive principper fra nedbrydning i maven eller til at bevare maven fra virkningen af visse lægemidler (f.eks, gentagen indgift af aspirin, der forårsager maveblødning), der omgår den. Blandt alle syntetiske polymerer, der anvendes til at opnå mavebeskyttelse, er methylacrylat-methacrylsyrecopolymerer, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-derivater og polyvinylderivater de mest almindelige. De fleste af disse naturlige eller syntetiske polymerer (eller blandinger) indeholder ioniserbare carboxylgrupper, som gør dem uopløselige under mavebetingelser og ioniseres i tarmmiljøet, idet de opløses ved saltdannelse med alkalier eller aminer og frigør ladningen . Andre modificerede polymerer med kvaternære ammoniumgrupper modstår nedbrydning i maven og lægger sig til tarmslimhinden og begynder langsomt at permeabilisere og erodere, hvilket giver en tidskontrolleret pH-uafhængig målrettet frigivelse af den indeholdte ladning . Der findes derfor enteriske belægninger eller belægninger med langvarig frigivelse til beskyttelse af lægemidlet eller maveslimhinden og til opnåelse af en langvarig frigivelse af det aktive princip til et specifikt sted i tarmen. Der kan således opnås en tidsmæssig eller rumlig lægemiddelfrigivelse afhængigt af arten af den anvendte enteriske belægning.
Som tidligere nævnt dæmper disse enteriske belægninger den lokale irriterende virkning af visse lægemidler på mavevæggen og de deraf følgende bivirkninger (dvs. fordøjelsesbesvær, kvalme, fylde og ubehag i mavesækken, anoreksi og kvalme). F.eks. har der siden 50’erne været kommercielt tilgængelige enteriske belægninger på aspirin. Azoler (f.eks. omeprazol), der anvendes som protonpumpehæmmere til behandling af mavesår, gastroøsofageal reflukssygdom og beslægtede patologier, er gastrobeskyttede for at undgå syreaktivering i mund og spiserør og for kun at opnå en kontrolleret aktivering i mavesækken . Flere ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) som f.eks. diclofenacnatrium anvendes i vid udstrækning til behandling af reumatiske lidelser og inflammatoriske sygdomme, men dette molekyle undergår en hurtig sur nedbrydning til et indolinonderivat, og derfor anbefales gastrobeskyttelse af det. Desuden er mave- og duodenalsulcerationer almindelige bivirkninger af NSAID’er, og deres maveskyttelse med enteriske belægninger eller ved hjælp af pH-uafhængige systemer med langvarig frigivelse anbefales .
Budesonid repræsenterer et andet eksempel på et almindeligt kortikosteroid, der anvendes til patienter med Crohn’s sygdom. Lægemidlet er normalt belagt med gastroresistente polymerer for at opnå målrettet afgivelse i tyndtarmen og det proximale colon.
Nogle lægemidler kan afhængigt af deres virkningssted være gastrobeskyttede. F.eks. anvendes sulfasalazin som en første linjebehandling ved reumatoid arthritis, og for at fremme dets hurtige systemiske absorption anvendes der ingen belægninger. Ved behandling af inflammatorisk tarmsygdom (IBD), colitis ulcerosa og Crohns sygdom indgår der imidlertid en gastrobeskyttende belægning i formuleringen for at opnå intestinal målretning.
Nutraceutiske produkter og levende bakterier (f.eks. aminosyrer , probiotiske bakterier , vitaminer osv.) og kosttilskud er også gastrobeskyttede. F.eks. er gastrobeskyttede kosttilskud som kaliumklorid i handelen til behandling af hypokaliæmi . De mest almindelige nutraceutiske produkter (der er reguleret som kosttilskud og fødevaretilsætningsstoffer i USA), som forbrugerne køber, er vitaminer og kosttilskud, produkter til vægtkontrol og kosttilskud til sportsernæring. De mest almindelige probiotika er Gram-positive mælkesyreproducerende bakteriestammer fra Bifidobacteria- og Lactobacillus-slægterne. Selv om disse bakterier er modstandsdygtige over for sure miljøer, reduceres den cellulære levedygtighed efter kontakt med mavevæsker, da de er mælkesyreproducerende bakteriestammer. For Lactobacillus fermentum CECT 5716 er der f.eks. rapporteret en reduktion på 4 log10 i CFU-tallet efter eksponering for simuleret mavevæske (SGF) ved pH 1 i 2 timer . Der blev også rapporteret om en reduktion på 5 logaritmer i den cellulære levedygtighed for Lactobacillus casei NCIMB 30185 efter 2 timers nedsænkning i SGF (pH 1,8) . Mange andre kosttilskud og fødevaretilsætningsstoffer er gastrobeskyttede for at øge deres biologiske aktivitet. Der blev f.eks. observeret første ordens nedbrydningskinetik for naturlige antioxidanter som f.eks. catechiner under SGF, og der er rapporteret om forbedret kemisk og metabolisk aktivitet efter beskyttelse med methylacrylat-methacrylsyrecopolymerer . Naturligt forekommende nutraceuticals såsom resveratrol er blevet indkapslet i mesoporøse silica (dvs. MCM-48) nanopartikler, og deres in vitro cytotoksicitet er blevet evalueret, hvilket har vist en overlegen cytotoksisk effekt og antiinflammatorisk aktivitet for det nano-indkapslede polyfenol sammenlignet med brugen af den frie forbindelse . Nogle nutraceuticals anvendes som coadjutanter til at forbedre den onkolytiske virkning af kemoterapeutika mod cellelinjer for tyktarmskræft. I denne forbindelse anvendte Kamel et al. cinnamaldehyd og rosmarinsyre som nutraceuticals af naturlig oprindelse, der er formuleret i faste lipidnanopartikler fyldt med 5-fluoracil og overfladefunktionaliseret med chitosan for at opnå målretning af tyktarmen. Denne kombination gav synergistiske virkninger mod humane kolonkarcinomcellelinjer (HCT-116) og høj undertrykkelse af mitokondrielt membranpotentiale med nutraceuticals i deres frie form eller indkapslet i de faste lipidnanopartikler.
Differente formuleringsprocesser er rettet mod stabilisering og solubilisering af den aktive farmaceutiske ingrediens i mave-tarmkanalen, men en målrettet frigivelse på et specifikt sted er stadig en udfordring. Nanoteknologi har til formål at imødekomme dette udækkede behov.