KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Darifenacin er en kompetitiv muskarinreceptorantagonist. Muskarinreceptorer spiller en vigtig rolle i flere vigtige kolinergisk medierede funktioner, herunder sammentrækninger af urinblærens glatte muskulatur og stimulering af spytsekretion.
In vitro-undersøgelser med anvendelse af humane rekombinante muscarinreceptorsubtyper viser, at darifenacin har større affinitet for M3-receptoren end for de andre kendte muscarinreceptorer (9- og 12-fold større affinitet for M3 sammenlignet med henholdsvis M1 og M5 og 59-fold større affinitet for M3 sammenlignet med både M2 og M4). M3-receptorer er involveret i sammentrækning af menneskets blære og gastrointestinale glatte muskulatur, spytproduktion og iris sphincterfunktion. Uønskede lægemiddelvirkninger såsom mundtørhed, forstoppelse og unormalt syn kan formidles gennem virkninger på M3-receptorer i disse organer.
Farmakodynamik
I tre cystometriske undersøgelser udført hos patienter inden forfrivillige detrusorsammentrækninger blev øget blærekapacitet påvist ved en øget volumetærskel for ustabile sammentrækninger og nedsat hyppighed af ustabile detrusorsammentrækninger efter Enablex-behandling. Disse resultater er i overensstemmelse med en antimuscarinisk virkning på urinblæren.
Elektrofysiologi
Effekten af en seks-dages behandling med 15 mg og 75 mgEnablex på QT/QTc-intervallet blev evalueret i en fler-dosis, dobbeltblind, randomiseret, placebo- og aktivt-kontrolleret (moxifloxacin 400 mg) parallel-arm design undersøgelse hos 179 raske voksne (44 % mænd, 56 % kvinder) i alderen 18 til 65 år.Forsøgspersonerne omfattede 18 % dårlige metabolisere (PM) og 82 % ekstensive metabolisere (EM). QT-intervallet blev målt over en 24-timers periode både forud for dosering og ved stationær tilstand. Enablex-dosis på 75 mg blev valgt, fordi den giver en eksponering, der svarer til den, der er observeret hos CYP2D6-armmetabolisere, der fik den højeste anbefalede dosis (15 mg) af darifenacin i tilstedeværelse af en potent CYP3A4-hæmmer. Ved de undersøgte doser resulterede Enablex ikke i QT/QTc-intervalforlængelse på noget tidspunkt i steady-state, mens moxifloxacin-behandling resulterede i en gennemsnitlig stigning fra baseline QTcF på ca. 7,0 msec sammenlignet med placebo. I dette studie viste darifenacin 15 mg- og 75 mg-doserne en gennemsnitlig ændring af hjertefrekvensen på henholdsvis 3,1 og 1,3 bpm sammenlignet medplacebo. I de kliniske effekt- og sikkerhedsundersøgelser var ændringen i median HR efter behandling med Enablex imidlertid ikke forskellig fra placebo.
Pharmakokinetik
Absorption
Efter oral indgift af Enablex til raske frivillige nås peak plasmakoncentrationer af darifenacin ca. syv timer efter flere doseringer, og steady-state plasmakoncentrationer opnås på sjette dagen efter dosering. Det gennemsnitlige (SD) steady-state tidsforløb forEnablex 7,5 mg og 15 mg tabletter med forlænget frigivelse er vist i figur 1.
Figur 1 : Gennemsnitlige (SD) steady-state darifenacin plasmakoncentrations-tidsprofiler for Enablex 7.5 mg og 15 mg hos raske frivilligeInklusive både CYP2D6 EM’er og PM’er*
*Inkluderer 95 EM’er og 6 PM’er for7.5 mg; 104 EM’er og 10 PM’er for 15 mg.
Tabel 3 indeholder en oversigt over de gennemsnitlige (standardafvigelse, SD) farmakokinetiske parametre for Enablex 7,5 mg og 15 mg tabletter med forlænget frigivelse i EM’er og PM’er med CYP2D6 i steady-state.
Tabel 3: Gennemsnitlige (SD) steady-state farmakokinetiske parametre fra Enablex 7.5 mg og 15 mg Extended-Release Tablets Based onPooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37)b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Areal under plasmakoncentrationen over tidskurven for 24 timer; Cmax = Maksimal observeret plasmakoncentration; Cavg = Gennemsnitlig plasmakoncentration ved steady-state; Tmax = Tidspunkt for forekomst af Cmax; t½ = Terminal eliminationshalveringstid.Med hensyn til EM og PM . |
|||||||||||
Den gennemsnitlige orale biotilgængelighed af Enablex i EMs ved stationær tilstand skønnes at være 15 % og 19 % for henholdsvis 7,5 mg og 15 mg tabletter.
Effekt af mad
Efter indgivelse af Enablex i enkeltdosis sammen med mad blev AUC af darifenacin ikke påvirket, mens Cmax blev øget med22 % og Tmax blev forkortet med 3,3 timer. Der er ingen effekt af mad på farmakokinetik ved flere doser af Enablex.
Distribution
Darifenacin er ca. 98 % bundet til plasmaproteiner (primært til alfa-1-syre-glycoprotein). Steady-state-distributionsvolumen (Vss) skønnes at være 163 L.
Metabolisme
Darifenacin metaboliseres i vid udstrækning af leveren efter oral dosering.
Metabolismen medieres af cytokrom P450-enzymerne CYP2D6og CYP3A4. De tre vigtigste metaboliske ruter er følgende:
- monohydroxylering i dihydrobenzofuranringen;
- dihydrobenzofuranringåbning;
- N-dealkylering af pyrrolidinnitrogenet.
De indledende produkter fra hydroxylerings- og N-dealkyleringsvejene er de vigtigste cirkulerende metabolitter, men det er usandsynligt, at de bidrager væsentligt til den samlede kliniske virkning afdarifenacin.
Variabilitet i metabolisme
En undergruppe af individer (ca. 7 % kaukasiere og2 % afroamerikanere) er dårlige metabolisatorer (PM’er) af CYP2D6-metaboliserede lægemidler.Individer med normal CYP2D6-aktivitet betegnes som ekstensive metabolisatorer (EM’er). Metabolismen af darifenacin hos PM’er vil hovedsageligt blive formidlet via CYP3A4. Darifenacin-forholdet (PM versus EM) for Cmax og AUC efter darifenacin 15 mg en gang dagligt ved steady-state var henholdsvis 1,9 og 1,7.
Udskillelse
Efter indgivelse af en oral dosis af 14C-darifenacinopløsning til raske frivillige blev ca. 60% af radioaktiviteten genfundet i urinen og 40% i fæces. Kun en lille procentdel af den udskiltes dosis var uændret darifenacin (3%). Den estimerede clearance af darifenacin er 40 L/h for EM’er og 32 L/h for PM’er. Eliminationshalveringstiden for darifenacinfølgende på kronisk dosering er ca. 13 til 19 timer.
Medicinsk-lægemiddelinteraktion
Virkninger af andre lægemidler på darifenacin
Darifenacins metabolisme formidles primært afcytochrom P450-enzymerne CYP2D6 og CYP3A4. Derfor kan induktorer af CYP3A4 ellerinhibitorer af et af disse enzymer ændre darifenacin farmakokinetik.
CYP3A4-hæmmere: I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse,da en 7,5 mg en gang daglig dosis af Enablex blev givet til steady-state og samtidig administreret med den potente CYP3A4-hæmmer ketoconazol 400 mg, steg meandarifenacin Cmax til 11,2 ng/mL for EM’er (n = 10) og 55,4 ng/mL for et PM-emne (n = 1). Gennemsnitlig AUC steg til 143 og 939 ng-h/mL for henholdsvis EM’er og for en PM-person. Når en daglig dosis på 15 mg af Enablex blev givet sammen med ketoconazol, steg den gennemsnitlige darifenacin Cmax til 67,6 ng/mL og 58,9 ng/mL for henholdsvis EM’er (n = 3) og en PM-person (n = 1). Gennemsnitlig AUC steg til1110 og 931 ng-h/mL for henholdsvis EM’er og for en PM-person.
Der gennemsnitlige Cmax og AUC af darifenacin efter 30 mg oncedaglig dosering ved steady-state var henholdsvis 128 % og 95 % højere i tilstedeværelse af en moderat CYP3A4-hæmmer, erythromycin. Samtidig indgift afluconazol, en moderat CYP3A4-hæmmer, og darifenacin 30 mg en gang dagligt ved steady-state øgede darifenacin Cmax og AUC med henholdsvis 88 % og 84 % .
Der gennemsnitlige Cmax og AUC for darifenacin efter 30 mg oncedagligt ved steady-state var henholdsvis 42 % og 34 % højere i tilstedeværelse afcimetidin, en blandet CYP P450-enzymhæmmer.
CYP2D6-hæmmere: Darifenacin eksponering efter30 mg en gang dagligt ved steady-state var 33% højere i tilstedeværelse af den potenteCYP2D6-hæmmer paroxetin 20 mg.
Darifenacins virkninger på andre lægemidler
In vitro-undersøgelser: Baseret på in vitro humanmikrosomale undersøgelser forventes Enablex ikke at hæmme CYP1A2 eller CYP2C9 ved klinisk relevante koncentrationer.
In vivo undersøgelser: Potentialet for, at kliniske doser af Enablex kan virke som hæmmere af CYP2D6- eller CYP3A4-substrater, blev undersøgt i specifikke lægemiddelinteraktionsundersøgelser.
CYP2D6-substrater: Den gennemsnitlige Cmax og AUC afimipramin, et CYP2D6-substrat, blev øget med henholdsvis 57 % og 70 % i tilstedeværelsen af steady-state darifenacin 30 mg en gang dagligt. Den gennemsnitlige Cmax ogAUC for desipramin, den aktive metabolit af imipramin, blev øget med 260 %.
CYP3A4-substrater: Darifenacin (30 mg dagligt)administreret sammen med en enkelt oral dosis midazolam 7,5 mg resulterede i en 17 % stigning i midazolam-eksponeringen.
Kombination af orale præventionsmidler: Darifenacin (10 mg tre gange dagligt) havde ingen effekt på farmakokinetikken af en kombination af et oralt præventionsmiddel indeholdende levonorgestrel (0,15 mg) og ethinylestradiol (0,03 mg).
Warfarin: Darifenacin havde ingen signifikant effekt på protrombintiden, når en enkelt dosis warfarin 30 mg blev administreret sammen meddarifenacin (30 mg dagligt) ved steady-state.
Digoxin: Darifenacin havde ingen signifikant effekt på protrombintiden, når en enkelt dosis warfarin 30 mg blev administreret sammen meddarifenacin (30 mg dagligt) ved steady-state: Darifenacin (30 mg dagligt) administreret sammen med digoxin (0,25 mg) ved steady-state resulterede i en stigning på 16 % i digoxineksponering .
Farmakokinetik i særlige befolkningsgrupper
Alder: En populationsfarmakokinetisk analyse af patientdata viste en tendens til, at clearance af darifenacin faldt med alderen (6 % pr. årti i forhold til en medianalder på 44 år). Efter indgivelse afEnablex 15 mg en gang dagligt var darifenacin-eksponeringen ved steady-state ca. 12 % til 19 % højere hos frivillige mellem 45 og 65 år sammenlignet med yngre frivillige i alderen 18 til 44 år .
Pædiatrisk: Enablex’ farmakokinetik er ikke blevet undersøgt i den pædiatriske population .
Genre: PK-parametre blev beregnet for 22 mandligeog 25 kvindelige raske frivillige. Darifenacin Cmax og AUC ved steady-state var henholdsvis ca. 57 % til 79 % og 61 % til 73 % højere hos kvinder end hos mænd .
Renal svækkelse: En undersøgelse af forsøgspersoner med varierende grader af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 10 og 136 ml/min), der fik Enablex 15 mg en gang dagligt til steady-state, viste ingen klar sammenhæng mellem nyrefunktion og darifenacin clearance .
Hepatisk svækkelse: Enablex farmakokinetik blev undersøgt hos personer med let (Child-Pugh A) eller moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion, der fik Enablex 15 mg en gang dagligt til steady-state.Let nedsat leverfunktion havde ingen effekt på farmakokinetikken af darifenacin.Imidlertid blev proteinbindingen af darifenacin påvirket af moderat nedsat leverfunktion. Efter justering for plasmaproteinbinding blev den ubundne darifenacineksponering anslået til at være 4,7 gange højere hos personer med moderat nedsat leverfunktion end hos personer med normal leverfunktion. Forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) er ikke blevet undersøgt .
Kliniske undersøgelser
Enablex tabletter med forlænget frigivelse blev evalueret til behandling af patienter med overaktiv blære med symptomer på trang, trang til urininkontinens og øget urinfrekvens i tre randomiserede, placebokontrollerede, multicenter, dobbeltblindede, 12 ugers studier med fast dosis (studie 1, 2 og 3) og et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter, dosistitreringsstudie (studie 4). For at komme i betragtning til studiet i alle fire studier skulle patienter med symptomer på overaktiv blære i mindst seks måneder udvise mindst otte vandladninger og mindst én episode af trang til vandladning pr. dag samt mindst fem episoder af trang til urininkontinens pr. uge. Størstedelen af patienterne var hvide (94 %) og kvinder (84 %) med en gennemsnitsalder på 58 år, med et interval på 19 til 93 år. Treogtredive procent af patienterne var over eller lige så gamle som 65 år. Disse karakteristika var velafbalanceret på tværs af behandlingsgrupperne. Studiepopulationen omfattede både naive patienter, der ikke tidligere havde modtaget farmakoterapi for overaktiv blære (60 %), og patienter, der havde modtaget farmakoterapi (40 %).
Tabel 4 viser effektdata indsamlet fra 7- eller 14-dages tømmedagbøger i de tre placebokontrollerede studier med fast dosis på 1 059 patienter, der blev behandlet med placebo, 7,5 mg eller 15 mg en gang dagligt Enablex i 12 uger. Der blev observeret et signifikant fald i det primære endepunkt, ændring fra baseline i gennemsnitlige ugentlige episoder af urininkontinens med trang, i alle tre studier. Data er også vist for to sekundære endepunkter, ændring fra baseline i det gennemsnitlige antal vandladninger pr. dag (vandladningsfrekvens) og ændring fra baseline i den gennemsnitlige mængde tømt pr. vandladning.
Tabel 4: Forskel mellem Enablex (7.5 mg, 15 mg)og placebo for ændring i uge 12 i forhold til baseline (studie 1, 2 og 3)
| Studie 1 | Studie 2 | Studie 3 | ||||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |||
| Nej. af indtastede patienter | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 112 | 115 | |
| Urge Inkontinens Episoder pr. uge | ||||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | ||
| Medianændring fra baseline | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||
| Medianforskel i forhold til placebo | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | -2.4* | – | ||
| Miksturer pr. dag | ||||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10,5 | 10,4 | |
| Medianændring fra baseline | -1,6 | -1,7 | -0,8 | -1,7 | -1,7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 | |
| Medianforskel i forhold til placebo | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – | |
| Volumen urin, der passeres pr. tømning (mL) | ||||||||||
| Median Baseline | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | ||
| Medianændring fra baseline | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 | ||
| Medianforskel i forhold til placebo | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – | ||
| *Indikerer statistisk signifikant forskel i forhold tilplacebo (p mindre end 0.05, Wilcoxon rank-sum-test) | ||||||||||
Tabel 5 viser effektdata fra dosistitreringsstudiet hos 395 patienter, som indledningsvis fik 7,5 mg Enablex eller placebo dagligt med mulighed for at øge til 15 mg Enablex eller placebo dagligt efter to uger.
Tabel 5: Forskel mellem Enablex (7,5 mg/15 mg) ogPlacebo for ændring i uge 12 i forhold til baseline (studie 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | ||
| Nej. of Patients T reated | 268 | 127 | |
| Urge Inkontinens Episoder pr. uge | |||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 | |
| Medianændring fra baseline | -8.2 | -6,0 | |
| Medianforskel i forhold til placebo | -1,4* | – | |
| Miksturer pr. dag | |||
| Median baseline | 9.9 | 10.4 | |
| Medianændring fra baseline | -1.9 | -1.0 | |
| Medianforskel i forhold til placebo | * .8 0. – | – | |
| Volumen af passeret urin per void (mL) | |||
| Median Baseline | 173,7 | 173,7 | 177.2 |
| Medianændring fra baseline | 18,8 | 6,6 | |
| Medianforskel i forhold til placebo | 13.3 * | – | |
| *Indikerer statistisk signifikant forskel i forhold tilplacebo (p mindre end 0.05, Wilcoxon rank-sum-test) | |||
Som det fremgår af figur 2 a, 2b og 2c, blev der observeret reduktioner i antallet af tranginkontinensepisoder pr. uge inden for de første to uger hos patienter, der blev behandlet med Enablex 7,5 mg og 15 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo. Endvidere blev disse virkninger opretholdt i hele den 12 ugers behandlingsperiode.
Figur 2a, 2b, 2c. Medianændring fra baseline ved uge 2, 6, 12 for antal tranginkontinensepisoder pr. uge (studie 1, 2og 3)
