VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet PRÆCAUTIONER.
PRÆCAUTIONER
Føtal toksicitet
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor kan forårsage fosterskader, når det indgives til en gravid kvinde. Brug af lægemidler, der virker på renin-angiotensinsystemet i andet og tredje trimester af graviditeten, nedsætter den føtale nyrefunktion og øger den føtale og neonatale morbiditet og død. Den deraf følgende oligohydramnios kan være forbundet med fosterlungehypoplasi og skeletdeformiteter. Potentielle neonatale bivirkninger omfatter kraniehypoplasi, anuri, hypotension, nyresvigt og død. Når graviditet er opdaget, skal Edarbyclor afbrydes så hurtigt som muligt .
Chlorthalidon
Thiazider krydser placentabarrieren og optræder i navleblod. Bivirkninger omfatter føtal eller neonatal gulsot og trombocytopeni.
Hypotension hos volumen- eller saltdepleterede patienter
I patienter med et aktiveret renin-angiotensinsystem, såsom volumen- eller saltdepleterede patienter (f.eks. patienter, der behandles med høje doser diuretika), kan symptomatisk hypotension forekomme efter indledning af behandling med Edarbyclor. Sådanne patienter er sandsynligvis ikke gode kandidater til at starte behandling med mere end ét lægemiddel; derfor skal volumen korrigeres før administration af Edarbyclor. Hvis der opstår hypotension, skal patienten anbringes i rygliggende stilling og om nødvendigt gives en intravenøs infusion af normal saltvand. Et forbigående hypotensivt respons er ikke en kontraindikation for videre behandling, som sædvanligvis kan fortsættes uden problemer, når blodtrykket har stabiliseret sig.
Hindsket nyrefunktion
Edarbyclor
Overvågning for forværring af nyrefunktionen hos patienter med nedsat nyrefunktion. Overvej at tilbageholde eller ophøre med Edarbyclor, hvis progressiv nyreforringelse bliver tydelig.
Azilsartan Medoxomil
Som følge af hæmning af renin-angiotensinsystemet kan der forventes ændringer i nyrefunktionen hos modtagelige personer, der behandles med Edarbyclor. Hos patienter, hvis nyrefunktion kan være afhængig af renin-angiotensinsystemets aktivitet (f.eks. patienter med svær kongestiv hjertesvigt, nyrearterieforsnævring eller volumenudtømning), har behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensinreceptorblokkere været forbundet med oliguri eller progressiv azotæmi og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt og død. Lignende resultater kan forventes hos patienter, der behandles med Edarbyclor .
I undersøgelser af ACE-hæmmere hos patienter med unilateral eller bilateral nyrearterie stenose er der rapporteret stigninger i serumkreatinin eller blodurinstofnitrogen. Der er ikke foretaget langtidsanvendelse af azilsartan medoxomil hos patienter med unilateral eller bilateral nyrearterie stenose, men lignende resultater forventes.
Chlorthalidon
På patienter med nyresygdom kan chlorthalidon fremskynde azotæmi. Hvis progressiv nyreforringelse bliver tydelig, som angivet ved øget blodurinstofnitrogen, skal man overveje at tilbageholde eller afbryde diuretikabehandlingen.
Serum elektrolytforstyrrelser
Thiaziddiuretika kan forårsage hyponatriæmi og hypokaliæmi. Lægemidler, der hæmmer renin-angiotensinsystemet, kan forårsage hyperkaliæmi. Hypokaliæmi er en dosisafhængig bivirkning, der kan udvikles med chlorthalidon. Samtidig indgift af digitalis kan forværre bivirkningerne af hypokaliæmi. Overvåg serumelektrolytterne med jævne mellemrum.
Edarbyclor dæmper chlorthalidon-associeret hypokaliæmi. Hos patienter med normale kaliumniveauer ved baseline skiftede 1,7 % af de Edarbyclor-behandlede patienter, 0,9 % af de azilsartan medoxomil-behandlede patienter og 13,4 % af de chlorthalidon-behandlede patienter til lave kaliumværdier (mindre end 3.4 mmol/L).
Hyperurikæmi
Chlorthalidon
Hyperurikæmi kan forekomme eller åbenlys gigt kan blive fremskyndet hos visse patienter, der modtager chlorthalidon eller andre thiaziddiuretika.
Patientrådgivning
Se FDA-godkendt patientmærkning (PATIENTINFORMATION).
Fortæl patienterne, at hvis de glemmer en dosis, skal de tage den senere samme dag, men ikke fordoble dosis den følgende dag.
Graviditet
Fortæl kvindelige patienter i fødedygtig alder om konsekvenserne af eksponering for Edarbyclor under graviditet. Diskuter behandlingsmuligheder med kvinder, der planlægger at blive gravide. Fortæl patienterne, at de skal indberette graviditeter til deres læge så hurtigt som muligt.
Symptomatisk hypotension
Rådgiv patienterne, at de skal indberette svimmelhed. Rådgiv patienterne, at de, hvis synkope opstår, skal få nogen til at ringe til lægen eller søge lægehjælp og afbryde Edarbyclor.
Informér patienterne om, at dehydrering som følge af overdreven sved, opkastning eller diarré kan føre til et for stort fald i blodtrykket. Informer patienterne om at konsultere deres sundhedspersonale, hvis disse symptomer opstår.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertilitet
Der er ikke udført undersøgelser af carcinogenicitet, mutagenicitet eller fertilitet med kombinationen af azilsartan medoxomil og chlorthalidon eller med chlorthalidon alene. Disse undersøgelser er dog udført for azilsartan medoxomil, azilsartan og M-II.
Azilsartan medoxomil
Carcinogenese
Azilsartan medoxomil var ikke kræftfremkaldende, da det blev vurderet i 26 ugers transgene (Tg.rasH2) mus og 2-årige rotteundersøgelser. De højeste testede doser (450 mg azilsartan medoxomil/kg/dag hos mus og 600 mg azilsartan medoxomil/kg/dag hos rotte) gav en eksponering for azilsartan, der er 12 (mus) og 27 (rotter) gange den gennemsnitlige eksponering for azilsartan hos mennesker givet den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/dag). M-II var ikke kræftfremkaldende, da det blev vurderet i 26 ugers Tg.rasH2-mus- og 2-årige rotteundersøgelser. De højeste testede doser (ca. 8.000 mg M-II/kg/dag (hanner) og 11.000 mg M-II/kg/dag (hunner) hos mus og 1.000 mg M-II/kg/dag (hanner) og op til 3.000 mg M-II/kg/dag (hunner) hos rotter) gav eksponeringer, der i gennemsnit er omkring 30 (mus) og 7 (rotter) gange den gennemsnitlige eksponering for M-II hos mennesker ved MRHD.
Mutagenese
Chlorthalidon viste intet potentiale for mutagene virkninger ved ikke-cytotoksiske koncentrationer og anses ikke for at udgøre en mutagen risiko for mennesker.
Azilsartan medoxomil, azilsartan og M-II var positive for strukturelle aberrationer i det kinesiske Hamster Lung Cytogenic Assay. I dette assay blev der observeret strukturelle kromosomale aberrationer med prodrug, azilsartan medoxomil, uden metabolisk aktivering. Den aktive del, azilsartan, var også positiv i dette forsøg både med og uden metabolisk aktivering. Den vigtigste humane metabolit, M-II, var også positiv i dette assay i et 24-timers assay uden metabolisk aktivering.
Azilsartan medoxomil, azilsartan og M-II var uden genotoksisk potentiale i Ames reverse mutationsassayet med Salmonella typhimurium og Escherichia coli, in vitro-forsøg med fremadrettet mutation med kinesiske hamsterovarieceller, in vitro-mutationstest med muselymfom (tk)-genmutation, ex vivo-test med uplanlagt DNA-syntese og in vivo-mikronukleusforsøg med knoglemarv af mus og/eller rotter.
Forringelse af fertiliteten
Chlorthalidon i en dosis på 100 mg/kg havde ingen virkning på fertiliteten hos rotter. Der var ingen effekt af azilsartan medoxomil på fertiliteten hos han- eller hunrotter ved orale doser på op til 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/dag . Fertiliteten hos rotter blev heller ikke påvirket ved doser på op til 3000 mg M-II/kg/dag.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Risikosammenfatning
Edarbyclor kan forårsage fosterskader, når det indgives til en gravid kvinde. Brug af lægemidler, der virker på renin-angiotensinsystemet i andet og tredje trimester af graviditeten, nedsætter den føtale nyrefunktion og øger den føtale og neonatale morbiditet og død (se Kliniske overvejelser). De fleste epidemiologiske undersøgelser, der undersøger føtale abnormiteter efter eksponering for antihypertensiv brug i første trimester, har ikke skelnet mellem lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet, og andre antihypertensive midler.
Når graviditet opdages, skal Edarbyclor afbrydes så hurtigt som muligt.
Den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt, abort eller andre uønskede udfald. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4 % og 15-20 %.
Kliniske overvejelser
Sygdomsassocieret risiko for moder og/eller embryon/foster
Hypertension under graviditeten øger moderens risiko for præeklampsi, gestationel diabetes, for tidlig fødsel og fødselskomplikationer (f.eks, behov for kejsersnit og postpartumblødning). Hypertension øger fosterrisikoen for intrauterin væksthæmning og intrauterin død. Gravide kvinder med hypertension bør overvåges omhyggeligt og behandles i overensstemmelse hermed.
Fetale/nyonatale bivirkninger
Oligohydramnios hos gravide kvinder, der bruger lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemet i andet og tredje trimester, kan resultere i følgende: nedsat føtal nyrefunktion, der fører til anuri og nyresvigt, føtal lungehypoplasi, skeletdeformiteter, herunder kraniehypoplasi, hypotension og død.
Udfør serielle ultralydsundersøgelser for at vurdere det intra-amniotiske miljø. Fosterundersøgelser kan være hensigtsmæssige, afhængigt af graviditetsugen. Patienter og læger skal dog være opmærksomme på, at oligohydramnios måske først viser sig, når fosteret har pådraget sig irreversible skader. Spædbørn med historier af in utero-eksponering for Edarbyclor skal nøje overvåges med henblik på hypotension, oliguri og hyperkaliæmi. Hos nyfødte med en historie af in utero eksponering for Edarbyclor skal man, hvis der opstår oliguri eller hypotension, støtte blodtrykket og nyreperfusionen. Udvekslingstransfusioner eller dialyse kan være påkrævet som et middel til at vende hypotension og/eller erstatte forstyrret nyrefunktion.
Chlorthalidon
Thiazider krydser placenta, og brug af thiazider under graviditet er forbundet med en risiko for foster- eller neonatal gulsot, trombocytopeni og mulige andre bivirkninger, som er forekommet hos voksne.
Data
Data for dyr
Edarbyclor
Sikkerhedsprofilerne for azilsartan medoxomil og chlorthalidon i monoterapi er blevet fastlagt individuelt. For at karakterisere den toksikologiske profil for Edarbyclor blev der gennemført en 13 ugers toksicitetsundersøgelse med gentagen dosis hos rotter. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at den kombinerede indgift af azilsartan medoxomil, M-II og chlorthalidon resulterede i øget eksponering for chlorthalidon. Farmakologisk medieret toksicitet, herunder undertrykkelse af kropsvægttilvækst og nedsat fødeindtagelse hos hanrotter og stigninger i blodurinstofnitrogen hos begge køn, blev forstærket ved samtidig indgift af azilsartan medoxomil, M-II og chlorthalidon. Med undtagelse af disse fund var der ingen toksikologisk synergistiske virkninger i denne undersøgelse.
I en undersøgelse af embryo-føtal udvikling hos rotter var der ingen teratogenicitet eller stigning i fosterdødeligheden i kuld af moderkuld, der fik azilsartan medoxomil, M-II og chlorthalidon samtidig i maternalt toksiske doser.
Azilsartan medoxomil
Reproduktionstoksikologi
I peri- og postnatale udviklingsundersøgelser hos rotter blev der set negative virkninger på ungernes levedygtighed, forsinket incisorudslæt og dilatation af nyrebækkenet sammen med hydronefrose, når azilsartan medoxomil blev administreret til drægtige og ammende rotter med 1,2 gange MRHD på mg/m²-basis. Reproduktionstoksicitetsundersøgelser viste, at azilsartan medoxomil ikke var teratogen, når det blev administreret i orale doser på op til 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/dag til drægtige rotter (122 gange MRHD på mg/m²-basis) eller op til 50 mg azilsartan medoxomil/kg/dag til drægtige kaniner (12 gange MRHD på mg/m²-basis). M-II var heller ikke teratogen hos rotter eller kaniner ved doser på op til 3000 mg MII/kg/dag. Azilsartan krydsede placenta og blev fundet i fostre af drægtige rotter og blev udskilt i mælken fra lakterende rotter.
Chlorthalidon
Reproduktionstoksikologi: Reproduktionsundersøgelser er blevet udført på rotte og kanin ved doser op til 420 gange den humane dosis og har ikke vist tegn på skade på fosteret. Thiazider krydser placentabarrieren og forekommer i navleblod.
Atmning
Risikoresumé
Der er begrænsede oplysninger om tilstedeværelsen af azilsartan i humanmælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Azilsartan er til stede i rottemælk. Thiazidlignende diuretika som chlorthalidon udskilles i modermælk. På grund af muligheden for skadelige virkninger på det ammende spædbarn skal man rådgive en ammende kvinde om, at amning ikke anbefales under behandling med Edarbyclor.
Pædiatrisk brug
Sikkerheden og effektiviteten af Edarbyclor hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastslået.
Geriatrisk brug
Edarbyclor
Ingen dosisjustering med Edarbyclor er nødvendig hos ældre patienter. Af de samlede patienter i kliniske undersøgelser med Edarbyclor var 24 % ældre (65 år eller ældre); 5,7 % var 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre patienter og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes .
Nyreinsufficiens
Edarbyclor
Sikkerheden og effektiviteten af Edarbyclor hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) er ikke blevet fastlagt. Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med let (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) eller moderat (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) nedsat nyrefunktion.
Chlorthalidon
Chlorthalidon kan fremskynde azotæmi.
Hepatisk svækkelse
Azilsartan Medoxomil
Ingen dosisjustering er nødvendig for personer med let eller moderat nedsat leverfunktion. Azilsartan medoxomil er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion .
Chlorthalidon
Mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma hos patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom.