Den medfødte glykosyleringsforstyrrelse omfatter en bred vifte af lidelser og symptomer. Deres sværhedsgrad og prognose varierer meget afhængigt af den specifikke type CDG. De specifikke symptomer og deres sværhedsgrad kan variere selv blandt personer med den samme undertype og endda blandt medlemmer af den samme familie. Desuden er de fleste undertyper af CDG kun blevet rapporteret hos en håndfuld personer, hvilket gør det vanskeligt for læger at udvikle et nøjagtigt billede af de tilknyttede symptomer og prognoser. Det er vigtigt at bemærke, at de berørte personer ikke altid vil have alle de symptomer, der diskuteres nedenfor. De berørte personer bør tale med deres læge og medicinske team om deres specifikke tilfælde, de tilknyttede symptomer og den overordnede prognose.
På grund af det begrænsede antal personer og den generelle mangel på viden om mange af undertyperne af CDG giver NORD kun meget korte beskrivelser af de fleste af disse lidelser. De fleste af CDG’erne har ikke et specifikt klinisk billede. Efterhånden som disse lidelser bliver bedre kendt og flere berørte personer identificeres, bør forskerne kunne opnå en bedre klinisk forståelse af CDG’erne. NORD har individuelle rapporter om flere af de bedre kendte lidelser, hvilket er nævnt i de individuelle beskrivelser nedenfor. I sådanne tilfælde skal du blot bruge det specifikke sygdomsnavn som søgeord i databasen for sjældne sygdomme.
Trods den store variation i præsentationen har mange undertyper af CDG en betydelig neurologisk komponent, der involverer centralnervesystemet. Almindelige neurologiske symptomer omfatter nedsat muskeltonus (hypotoni), kramper, underskud i forhold til at nå udviklingsmæssige milepæle (udviklingshæmning), varierende grader af kognitiv svækkelse og underudvikling af lillehjernen (cerebellar hypoplasi), hvilket kan medføre problemer med balance og koordination. Andre almindelige symptomer omfatter unormal fedtfordeling, defekter i blodets størkning, der kan forårsage unormal blødning eller koagulation (koagulationsdefekter), gastrointestinale symptomer såsom opkastning og diarré, øjenafvigelser såsom skæve øjne (strabismus) og nethindedegeneration samt unormale eller karakteristiske ansigtstræk (ansigtsdysmorfisme). Ernæringsvanskeligheder, der fører til manglende trivsel, er også almindelige. Manglende trivsel defineres som manglende vækst og vægtøgning som forventet på baggrund af alder og køn.
Supplerende symptomer omfatter leveranomalier, hjerteanomalier såsom sygdom i hjertemusklen (kardiomyopati), slagtilfælde-lignende episoder og overdrevent tab af proteiner fra mave-tarmkanalen (protein-losing enteropati), hvilket kan forårsage hævelse på grund af væskeretention (ødem). Der er også rapporteret om væskeophobning omkring lunger eller hjerter (pleural- eller perikardieeffusioner).
Den CDG, der omfatter forstyrrelser i proteinglykosylering, er opdelt i to grupper kendt som forstyrrelser i N-glykosylering og O-glykosylering.
DISORDERS OF PROTEIN N-GLYKOSYLATION
De fleste undertyper af CDG klassificeres som lidelser i N-glykosylering, som involverer kulhydrater kaldet N-linked oligosaccharider. Disse oligosakkarider dannes i en bestemt rækkefølge for at skabe specifikke sukkertræer, som derefter er knyttet til proteiner på forskellige celler. Forstyrrelser i N-glykosylering skyldes en enzymfejl eller en anden funktionsfejl et eller andet sted langs N-glykosyleringsvejen.
Så længe fejlen ikke er identificeret, underopdeles forstyrrelser i N-glykosylering i defekter ved samling og overførsel af oligosakkarider (CDG-Ix) og defekter ved trimning og forarbejdning af oligosakkarider, der opstår, efter at de er bundet til proteiner (CDG-IIx). Så snart defekten hos den enkelte patient er afklaret, gives der et CDG-navn i henhold til den gældende nomenklatur.
Sygdomme i N-glykosylering omfatter:
PMM2-CDG – Denne lidelse er den mest almindelige type CDG. Mere end 700 individer er blevet identificeret. Forstyrrelsen kan opdeles i tre stadier: infantilt multisystem, sent infantilt og barndomsstadium med ataksi-intellektuel funktionsnedsættelse og et stabilt voksenstadium. PMM2-CDG kan være forbundet med en bred vifte af symptomer og varierende sværhedsgrad. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ia. NORD har en individuel rapport om PMM2-CDG.
MPI-CDG – Denne form af CDG adskiller sig fra andre former, fordi neurologiske symptomer normalt er fraværende. Sygdommen er karakteriseret ved dybt lave blodsukkerniveauer (hypoglykæmi), ardannelse (fibrose) i leveren, manglende trivsel og cykliske opkastninger. Nogle personer kan udvikle tilbagevendende blodpropper (tromboser), gastrointestinale blødninger og proteintabende enteropati. Yderligere symptomer kan omfatte opkastninger, diarré, mavesmerter og en forstørret lever (hepatomegali). De specifikke symptomer varierer meget, selv blandt medlemmer af den samme familie. Omkring 25 personer er blevet diagnosticeret med MPI-CDG. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ib. Det er den eneste CDG med en effektiv behandling (oral mannose). Uden denne behandling dør de ramte personer normalt af leversvigt.
ALG6-CDG – De ramte spædbørn kan opleve mild til moderat neurologisk svækkelse. Specifikke symptomer kan omfatte underskud i opnåelse af udviklingsmæssige milepæle, hypotoni, kramper og manglende evne til at kontrollere frivillige bevægelser (ataksi). Nogle personer kan have strabismus og degeneration af nethinden. Mindst ét rapporteret tilfælde var forbundet med dilateret kardiomyopati. Ca. 54 personer er blevet diagnosticeret med ALG6-CDG. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ic.
ALG3-CDG – De ramte personer udvikler forsinkelser i opnåelsen af milepæle, der kræver koordinering af muskulær og mental aktivitet (psykomotorisk retardering), en defekt af den farvede del af øjet (iris coloboma) og degeneration af synsnerven og visse strukturer i hjernen. Hypotoni og krampeanfald kan også forekomme. Nogle spædbørn udvikler postnatal mikrocefali, en tilstand, der er karakteriseret ved en hovedomkreds, der er mindre end forventet på baggrund af alder og køn. Der er også blevet rapporteret om abnormiteter på hænder og fødder. Der er rapporteret om ca. 11 personer med ALG3-CDG. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Id.
ALG12-CDG – Personer med denne form for CDG har udviklet hypotoni, dysmorfiske ansigtstræk, hyppige infektioner i de øvre luftveje, ernæringsvanskeligheder og progressiv mikrocefali. De berørte personer (8 rapporteret) har også haft moderat til alvorlig psykomotorisk handicap og nedsat immunitet. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ig.
ALG8-CDG – Individer (10 rapporteret) med denne form for CDG har udviklet forskellige symptomer. Nogle udviklede en alvorlig form med multiorgansvigt. Andre havde betydelig involvering af centralnervesystemet og nyresygdom (renal). En person havde mildere symptomer, herunder hepatomegali, proteintabende enteropati og nyresygdom. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ih.
ALG1-CDG – Individer (ca. 19 rapporteret) med denne form for CDG har udviklet epilepsi, hypotoni og alvorlig psykomotorisk retardering. Yderligere symptomer blev rapporteret nogle individer, herunder dysmorfiske træk, leverdysfunktion, koagulationsdefekter, nyresygdom, kardiomyopati og abnormiteter i immunsystemet. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ik.
ALG9-CDG – To børn med denne form for CDG udviklede mikrocefali, hypotoni, udviklingsforsinkelser og kramper. Der opstod også forstørrelse af leveren (hepatomegali). Et tredje barn udviklede også nyrecyster og pericardiale effusioner og oplevede manglende trivsel.
RFT1-CDG – Otte personer med denne form for CDG er blevet identificeret. Symptomerne omfatter hypotoni, ernæringsvanskeligheder, synsproblemer og høretab. Der er også forekommet alvorlig psykomotorisk funktionsnedsættelse og lægemiddelresistente anfald. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-In.
MAGT1-CDG – Skal droppes (er ikke sikker på, at dette er en CDG)
MGAT2-CDG – Denne form for CDG er blevet rapporteret hos fem personer. De neurologiske symptomer omfattede kramper, unormale håndbevægelser, psykomotorisk handicap og adfærdsmæssige problemer. Yderligere symptomer kan forekomme, herunder ansigtsdysmorfologi, skeletmisdannelser, gastrointestinale abnormiteter og vækstforsinkelser. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-IIa.
Andre protein N-glykosyleringsforstyrrelser er: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG og MAN1B1-CDG
DISORDERS OF PROTEIN O-GLYCOSYLATION
Nogle af disse lidelser er bedre kendt end de N-linkede former, og mange har mere traditionelle navne. I nogle tilfælde er de også blevet klassificeret som undertyper af andre paraplygrupper (f.eks. muskeldystrofi). Generelt viser sygdomme i O-linked glykosylering flere dysmorfiske træk. Disse lidelser omfatter:
EXT1/EXT2-CDG – Disse undertyper af CDG (også kaldet arvelige multiple exostoser) er karakteriseret ved flere knoglevækster eller tumorer (exostoser) på den voksende ende af de lange knogler i ben, arme og fingre og tæer. Disse knoglevækster er dækket af brusk og fortsætter normalt med at vokse indtil puberteten. Exostoser kan føre til knogledeformiteter, skeletabnormaliteter, nervekompression, nedsat bevægelighed i leddene og kortvoksenhed. Malignitet forekommer i ca. 5 % af tilfældene. De forårsages af mutationer i EXT1- og EXT2-generne. NORD har en individuel rapport om denne lidelse.
B4GALT7-CDG – Denne undertype af CDG er blevet rapporteret hos 27 patienter. De berørte personer kan udvikle et for tidligt ældet udseende, fint krøllet hår, sparsomme øjenbryn, løs, men elastisk (hyperelastisk) hud, unormalt løse eller bevægelige led (joint hyperlaxity), mikrocefali og træk af Ehlers-Danlos syndrom. Denne lidelse er også kendt som den progeroide form af Ehlers-Danlos syndrom.
GALNT3-CDG – Personer med denne undertype af CDG oplever progressive kalkaflejringer i huden og det subkutane væv, som til sidst danner store masserne. Disse tilbagevendende, smertefulde masser kan føre til sekundær infektion af hud og knogle og ulcerative læsioner i det berørte område. Yderligere symptomer kan forekomme. Mutationer i GALNT3-genet er årsagen til denne såkaldte hyperfosfatemiske familiære tumorkalcinose.
SLC35D1-CDG – Funktionstabsmutationer i SLC35D1-genet forårsager Schneckenbecken-dysplasi, en skeletforstyrrelse, der er karakteriseret ved fladtrykte knogler i rygsøjlen (platyspondyly), korte ribben, unormalt korte og brede knogler i underbenene (fibulae) og misdannelser i de lange knogler. Desuden kan den store, brede knogle (ilium), der danner den øverste del af bækkenet, være lille og underudviklet. Denne lidelse er normalt dødelig før fødslen (prænatalt).
B3GALTL-CDG – Påvirkede personer (48 rapporteret) udvikler øjenafvigelser, der primært påvirker den forreste del af øjet, der er kendt som det forreste kammer. Sådanne abnormiteter omfatter sløring af den gennemsigtige struktur, der dækker den forreste del af øjeæblet (hornhindeopaciteter), og sammenvoksninger, der påvirker den farvede del af øjet (iris). Yderligere symptomer omfatter uforholdsmæssig kort statur, udviklingsforsinkelse, forskellige grader af kognitiv svækkelse, karakteristiske ansigtstræk, herunder læbe- og/eller ganespalte, og en lang række abnormiteter, der påvirker andre organsystemer. Forstyrrelsen er også kendt som Peters-plus syndrom.
LFNG-CDG – Personer med denne form for CDG har abnormiteter, der påvirker udviklingen af knogler i rygsøjlen og tilhørende muskler. Mutationer i SCDO3-genet er årsagen til denne spondylocostal dysostose type 3.
Nogle sygdomme i O-linked glykosylering klassificeres også som former for muskeldystrofi. Sådanne lidelser omfatter former for medfødt muskeldystrofi (CMD), herunder POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walker-Warburg syndrom, muskel-øje-hjerne-sygdom og limb-girdle muskeldystrophier). Ved disse særlige sygdomme sker der en ukorrekt glykosylering af et protein (dystroglycan), som findes på membranen i muskel-, øjen- og hjerneceller. Disse sygdomme kaldes samlet for dystroglycanopatier. NORD har individuelle rapporter om Walker-Warburg syndrom og Fukuyama muskeldystrofi og generelle oversigter om medfødt muskeldystrofi og limb-girdle muskeldystrofi. For at få flere oplysninger om disse sygdomme skal du vælge det specifikke sygdomsnavn som dit søgeord i databasen for sjældne sygdomme.
Andre O-glykosyleringsforstyrrelser i proteiner omfatter: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG og SLC35D1-CDG
DEFECTS OF GLYCOSPHINOGLIPID AND GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG, der er forårsaget af abnormiteter i lipidglykosyleringen, er for nylig blevet identificeret. Der er blevet rapporteret om tre former af denne undertype. Forskerne forventer, at yderligere former vil blive anerkendt i fremtiden.
ST3GAL5-CDG – Påvirkede personer (ca. 46 rapporteret) har udviklet anfald (epilepsi) med infantilt debut. Ved starten af anfald hindres den normale udvikling, og der kan forekomme udviklingsmangler eller regression (tab af tidligere erhvervede færdigheder). Individer kan udvikle en række øjenafvigelser, herunder øjenafvigelse, degeneration af synsnerven (optikusatrofi), tab af synet og eventuelt blindhed. Denne form for CDG er også kendt som Amish infantil epilepsi.
PIGM-CDG – Denne form for CDG er karakteriseret ved kramper og blodpropper, der påvirker levervenerne Tre patienter er blevet rapporteret.
PIGN-CDG – Denne form for CDG er potentielt forbundet med brede og varierede symptomer. De ramte personer kan have alvorlig neurologisk sygdom, herunder hypotoni, kramper og udviklingsforsinkelser. De kan også have hurtige, ufrivillige øjenbevægelser (nystagmus), dysmorfiske ansigtstræk og flere medfødte anomalier, der påvirker flere systemer i kroppen, herunder gastrointestinale, genitourinære og kardiale systemer. PIGN-CDG er blevet rapporteret i flere familier.
PIGV-CDG – Denne form for CDG er karakteriseret ved neurologiske abnormiteter, herunder kognitiv svækkelse og kramper, og yderligere symptomer, herunder ansigtsdysmorfisme, skeletanomalier og hyperfosfatasi. PIGV-mutationer er årsag til denne sjældne lidelse, der også er kendt som Mabry-syndromet (ca. 18 patienter er beskrevet).
Andre CDG af denne gruppe omfatter: PIGA-CDG, PIGL-CDG og B4GALNT1-CDG.
DEFEKTER AF MULTIPEL GLYKOSYLATION OG ANDRE VEJE
Nogle CDG opstår på grund af kombinerede fejl i glykosyleringen. Nogle personer kan f.eks. have defekter, der påvirker både den N-bundne og den O-bundne glykosyleringsvej. Forstyrrelser i denne gruppe omfatter:
DPM1-CDG – Denne form for CDG, der er rapporteret hos 12 børn, er karakteriseret ved alvorlig neurologisk involvering, herunder udviklingshæmning, kramper og en række øjenafvigelser. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Fire børn er blevet rapporteret med denne form for CDG. Symptomerne har omfattet alvorlig psykomotorisk retardering, episoder med øget muskeltonus (hypertoni) og en skællende, rødlig hudtilstand. Et barn udviste forbigående væksthormonmangel og kort statur. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-If.
SLC35C1-CDG – Der er rapporteret ni personer med denne lidelse, som er karakteriseret ved væksthæmning, psykomotoriske abnormiteter og dysmorfiske ansigtstræk. De ramte personer oplever også tilbagevendende bakterieinfektioner. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-IIc og er også kendt som leukocyt-adhæsionsmangel type II. NORD har en generel rapport om leukocytadhæsionsmangler.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – 17 ramte spædbørn udviklede hypotoni og ichtyose, en generel betegnelse for en gruppe af skællende hudsygdomme, kramper, progressiv mikrocefali, manglende trivsel og/eller kardiomyopati. Denne lidelse var tidligere kendt som CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Denne form for CDG er rapporteret hos 11 personer og er karakteriseret ved medfødte øjenabnormaliteter, hypotoni, udviklingsforstyrrelser. Abnormaliteter, der påvirker huden, herunder ichtyose, tør hud, erythroderma og atopisk dermatitis, kan også forekomme. Nogle personer har udviklet cerebellar ataksi.
COG1-8-CDG – Disse CDG-subtyper involverer det konserverede oligomere Golgi-kompleks (COG), et otte underenheders proteinkompleks, der består af flere beslægtede proteiner mærket COG1 til COG8. Disse proteiner er nødvendige for den korrekte udvikling og funktion af Golgikomplekset. Golgi-komplekset (eller -apparatet) er en struktur, der findes i de fleste celler, og som bidrager til glykosyleringsprocessen. Selv om Golgikompleksets fulde funktion ikke er helt forstået, ændrer, sorterer, pakker og transporterer det proteiner. Der er blevet identificeret defekter i COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 og 8 underenhederne. Almindelige symptomer omfatter intellektuel funktionsnedsættelse, ernæringsproblemer, væksthæmning, hypotoni, mikrocefali og degeneration af lillehjernen (cerebellar atrofi).
ATP6V0A2-CDG – Mutationer i ATP6V0A2-genet har vist sig at påvirke både N-linked og O-linked glykosylering. Mutationer i dette gen er også kendt for at forårsage autosomal recessiv cutis laxa (ARCL) og rynkehudssyndrom. Påvirkede personer har udviklet et for tidligt ældet (progeroid) ansigtsudseende, kognitiv svækkelse, udviklingshæmning, progressiv mikrocefali, kramper og osteopeni, en tilstand karakteriseret ved nedsat knoglemineralisering og knogletab.
SEC23B-CDG – Mutationen i SEC23B-genet forårsager en lidelse kendt som medfødt dyserytropoetisk anæmi type 2 (eller HEMPAS). Denne lidelse er karakteriseret ved gulfarvning af huden og det hvide i øjnene (gulsot), en unormalt stor milt (splenomegali), galdesten (cholelithiasis), for tidlig ødelæggelse af røde blodlegemer (hæmolyse) og lavt niveau af cirkulerende røde blodlegemer (anæmi).
Andre CDG i denne gruppe omfatter: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG og PGM3-CDG.
CDG-x
Et stigende antal personer er blevet rapporteret med uidentificerede fejl i glykosyleringen. Nogle af disse personer har tegn og symptomer, der ligner andre undertyper af CDG, mens andre personer har tegn og symptomer, som ikke tidligere er blevet rapporteret i CDG. Sådanne uidentificerede tilfælde betegnes samlet set som CDG-x.