To uafhængige bedømmere foretog en uafhængig søgning på PubMed den 20. juli 2018 ved hjælp af søgeordene “cgrp” AND “cardiovascular system” OR “cardiovascular” AND “system”. Denne søgning genererede 1585 abstracts, som blev gennemgået uafhængigt af hinanden, og artiklerne blev udvalgt på baggrund af relevans for nærværende emne. Uoverensstemmelser mellem investigatorerne blev kontrolleret igen og om nødvendigt drøftet med en tredje investigator, indtil der blev opnået konsensus. Hver forfatter tilføjede yderligere artikler, når det var nødvendigt, i deres respektive afsnit. Den endelige referenceliste blev genereret på grundlag af originalitet og relevans for emnet for denne anmeldelse.
Calcitonin genrelateret peptid og CGRP-receptorer
CGRP, et peptid med 37 aminosyrerester, findes hos mennesker i to isoformer, α og βCGRP, også kendt som CGRP I og II. Alternativ splejsning af CACL1-genet (calcitonin-genet) producerer, mest fremtrædende i det centrale og perifere nervesystem, αCGRP . Transkription af CACLII-genet fører til βCGRP, der er mest udbredt i det enteriske sensoriske system . αCGRP og βCGRP deler > 90 % homologi hos mennesker (med kun tre forskellige aminosyrer) . Derfor er det logisk, at deres biologiske aktivitet er ens. CGRP udtrykkes i det perifere nervesystem i tynde umyeliniserede C-fibre og på talrige steder i centralnervesystemet .Syntesen og frigivelsen af CGRP kan udløses ved aktivering af transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1) . En af TRPV1-liganderne, capsaicin, blev først anvendt til at påvise frigivelse af CGRP fra sensoriske neuroner . Syntesen og frigivelsen af CGRP er imidlertid medieret af mange faktorer, som stadig undersøges.
CGRP virker ved at aktivere flere receptorer . Den funktionelle CGRP-receptor består af tre komponenter: calcitoninlignende receptor (CLR), receptorkomponentprotein (RCP), som definerer det G-protein, som receptoren binder sig til, og receptoraktivitetsmodificerende protein 1 (RAMP1) . RCP forbinder receptoren med en intracellulær C-protein-medieret signalvej, som øger niveauet af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) . For ajourført klassifikation og nomenklatur af calcitonin/CGRP-familien af peptider og receptorer, se tabel 1. CGRP-receptorer er også til stede på glatte muskelceller i menneskelige kranie- og kranspulsårer . Det er fortsat uklart, om der er en forskel i ekspressionen af CGRP-receptorer mellem kranie- og kranspulsårer, men funktionelle undersøgelser tyder på en højere ekspression af CGRP-receptorer i kraniearterier. CGRP-receptorkomponenter er også blevet identificeret i ganglion trigeminus, cerebral cortex, hippocampus, thalamus, hypothalamus, hjernestammen, rygmarven og cerebellum . Som sådan har CGRP sandsynligvis både neurale og vaskulære virkninger.
Endotheldysfunktion og CGRP hos migrænikere
Der er blevet beskrevet forskellige vaskulære mekanismer for at forklare CGRP’s rolle i vasodilatation af perifere vaskulære senge. Tilstedeværelsen af en NO- og endoteluafhængig vej, som fører til vaskulær afslapning, er blevet observeret i glatte muskelceller i de fleste væv . CGRP har imidlertid også mulighed for at stimulere produktionen af NO ved at virke via en receptor på endothelium. Denne endotheliumafhængige afslapningsvej resulterer i en ophobning af cAMP og produktion af NO gennem endothelial proteinkinase A/endothelial NO-syntase (PKA/eNOS) signalering. Til sidst diffunderer NO ind i tilstødende glatte muskelceller og aktiverer guanylatcyklase. Dette fører til sidst til produktion af cGMP og afslapning af karrene . Endothelets rolle i migrænepatofysiologien er stadig omdiskuteret. Nogle undersøgelser tyder på, at migrænepatienter har en nedsat arteriel og endothelfunktion i forhold til ikke-migrænepatienter . Tværtimod tyder en nylig undersøgelse på, at endothelets bidrag til CGRP-induceret vasodilatation muligvis ikke er væsentligt . Faktisk viste kutan mikrovaskulær følsomhed over for endotheliale og ikke-endotheliale donorer, herunder CGRP, ingen forskel mellem en gruppe af patienter med migræne sammenlignet med kontroller . Det er blevet spekuleret, at ændringer på endotelniveau kan bidrage til den øgede risiko (ca. 50 %) for flere kardiovaskulære sygdomme såsom iskæmiske og hæmoragiske slagtilfælde, angina pectoris og myokardieinfarkt, som er blevet observeret i flere undersøgelser, der sammenlignede migrænepatienter (med aura) med ikke-migrænepatienter .
Fysiologisk og patologisk indflydelse af CGRP på det kardiovaskulære system
CGRP-frigivelse inducerer afslapning af glatte muskelceller på grund af en stigning i cAMP og fører til aktivering af proteinkinase A, som fosforylerer og åbner kaliumkanaler . I blodkar fungerer CGRP som en ekstremt potent vasodilator sammenlignet med flere kendte vasodilatatorer såsom histamin, prostaglandin E2 og stof P . Alligevel synes CGRP ikke at spille nogen central rolle i den fysiologiske regulering af det systemiske blodtryk. Blokering af CGRP påvirker f.eks. ikke det systemiske blodtryk hos raske frivillige personer . I hjertet er CGRP lokaliseret i sensoriske nervefibre og omkring perifere arterier . Der er specifikke bindingssteder for CGRP forbundet med stimulering af adenylatcyklaseaktivitet, som er mere koncentreret i atrium . Hos både rotter og mennesker har intravenøs administration af CGRP ud over den vasodilaterende virkning vist sig at medføre positive inotrope og kronotrope virkninger på hjertet . Under fysiologiske forhold kan CGRP virke på et mere lokalt plan og regulere den vaskulære reaktionsevne og beskytte organerne mod skader. CGRP kan således have en kardiovaskulær beskyttende rolle. I patofysiologiske situationer, som f.eks. hypertension, er der blevet gjort modstridende observationer. Der er blevet observeret både nedsatte, øgede og uændrede plasmaniveauer af CGRP hos patienter med essentiel hypertension . Selv om CGRP ikke synes at være involveret i den fysiologiske regulering af blodtrykket, har det en beskyttende rolle mod udviklingen af hypertension. Det udøver sin virkning hovedsagelig direkte på glatte muskelceller i karvæggen, mest fremtrædende i mikrovaskulaturen, som er ansvarlig for størstedelen af den perifere vaskulære modstand og dermed blodtrykket .
Dertil kommer, at CGRP givet intravenøst til patienter med kongestiv hjertesvigt forbedrede myokardiets kontraktilitet uden nogen konsekvent ændring i arterielt tryk eller hjertefrekvens . CGRP forårsager gavnlige virkninger på fysiologisk hjertehypertrofi og hjælper hjertet til at skelne fysiologiske, træningsinducerede fra patologiske belastninger .
Dertil kommer, at CGRP kan spille en vigtig rolle i formidlingen af iskæmisk prækonditionering, det fænomen, hvor et væv gøres modstandsdygtigt over for de skadelige virkninger af langvarig iskæmi. Capsaicin, som fremkalder CGRP-frigivelse fra sensoriske nerver, er rapporteret til at beskytte mod myokardisk skade ved iskæmi-reperfusion i det isolerede perfunderede rottehjerte . Desuden giver forbehandling med CGRP i 5 minutter en betydelig beskyttende virkning på det iskæmiske myokard, som det fremgår af den forbedrede post-iskæmiske myokardfunktion, den reducerede forekomst af ventrikulær arytmi og den dæmpede frigivelse af kreatinphosphatkinase . Nogle undersøgelser har også antydet, at CGRP’s beskyttende rolle mod iskæmi kan skyldes en induceret vasodilatation . I forbindelse med iskæmi i hjernen kan det muligvis reducere infarktzonens omfang , mens der i tilfælde af subarachnoidalblødning er der tegn på, at CGRP beskytter mod cerebral vasospasme . CGRP kan også være beskyttende i forbindelse med kronisk cerebrovaskulær sygdom (som induceret af bilateral carotisstenose) og den efterfølgende neuronale skade og kognitiv svækkelse .
Kønsforskelle og CGRP-patofysiologi
CGRP-plasmaniveauer er højere hos kvinder end hos mænd . De kardiovaskulære fordele ved CGRP, såsom vasodilaterende og hypotensive virkninger på arterierne og de positive inotrope virkninger på myokardiet, er stærkt påvirket af udsving i kvindelige kønshormonniveauer . Desuden findes der kønshormonreceptorer i det trigeminovaskulære og kardiovaskulære system, og derfor er det sandsynligt, at der er en interaktion mellem kvindelige kønshormoner og CGRP, men den nøjagtige mekanisme er stadig ikke fuldt ud forstået . I dyremodeller havde hunner højere CGRP-niveauer i medulla og lavere udtryk af CLR-, RAMP1- og RCP-kodende mRNA i væv sammenlignet med hanner, hvilket tyder på, at CGRP-receptorsyntese, -udtryk eller -frigivelse i det trigeminovaskulære system kan være reguleret af svingende kvindelige kønshormoner. Talrige dyre- og humanundersøgelser har vist, at cykliske udsving i ovariehormonerne (hovedsagelig østrogen) modulerer CGRP både i det perifere og centrale nervesystem . Det er derfor rimeligt at tro, at især kvinder er følsomme over for terapeutiske virkninger af CGRP-blokade, men også over for bivirkninger. I klinisk praksis ville det være nyttigt at vide, om kvindelige migrænepatienter har en yderligere højere kardiovaskulær risiko, hvis de får ordineret monoklonale CGRP-antistoffer til behandling af migræne. Fremtidige undersøgelser bør vurdere eventuelle kønsforskelle i fordele og ulemper ved lægemidler, der virker på CGRP og dets receptor.
Blokering af CGRP
Blokering af CGRP-systemet er blevet opnået ved hjælp af forskellige molekyler: Det er blevet blokeret ved hjælp af forskellige molekyler: ikke-peptid-CGRP-antagonister, også kendt som “gepants” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), monoklonale antistoffer mod CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) og monoklonale antistoffer mod CGRP-receptoren (erenumab).
Gepanter har i kliniske forsøg vist sig at være effektive til at lindre migræne og forårsager ikke direkte vasokonstriktion. Imidlertid skulle olcegepant administreres intravenøst på grund af dets lave orale biotilgængelighed . Opmuntret af virkningen af blokering af CGRP til behandling af migræne blev der udviklet monoklonale antistoffer, der kan blokere enten CGRP eller dets receptor. CGRP-antistoffer har en langsommere virkning end CGRP-receptorantagonister, hvilket er i overensstemmelse med tanken om en langsommere indtrængning i det interstitielle rum i det glatte vaskulære muskelvæv. Hæmningen er tydelig en uge efter dosering . Desuden kan CGRP-antistoffer muligvis opsamle CGRP i op til 1,5 måned .
Kortsigtede virkninger af blokering af CGRP
Den kardiovaskulære sikkerhed ved kortvarig CGRP-blokade er blevet undersøgt i vid udstrækning for både CGRP-antagonister og monoklonale antistoffer. I dyremodeller viste flere undersøgelser af ikke-peptidiske CGRP-R-antagonister (olcegepant), at kortvarig blokade af CGRP ikke har nogen virkninger på hæmodynamiske parametre som f.eks. hjertefrekvens, blodtryk, hjertemængde, koronar flow eller iskæmiens sværhedsgrad i forskellige dyrearter . CGRP-antagonisme er sikker hos raske frivillige; en undersøgelse viste, at indgift af telcagepant i supra-terapeutisk dosis ikke inducerede vasokonstriktion både i perifere og centrale vaskulære senge hos raske mænd . Desuden havde dette lægemiddel ingen indflydelse på løbe-mølle-træningstiden hos patienter med stabil angina pectoris .
Kliniske forsøg med enkeltdoser af oral telcagepant til akut behandling af migræne viste et totalt fravær af kardiovaskulære bivirkninger hos migrænepatienter . Kun mindre bivirkninger blev registreret (mundtørhed, somnolens, svimmelhed, kvalme, træthed) .
Da halveringstiden for monoklonale antistoffer er længere (21-50 dage) end for ikke-peptidiske CGRP-antagonister, har blokaden af CGRP en længere varighed. Hos rotter hæmmer CGRP-blokerende antistoffer den neurogene vasodilatation, hvilket bekræfter disse molekylers rolle i behandlingen af migræne, men der blev ikke observeret nogen effekt på hjertefrekvens og arterielt blodtryk . Lignende resultater blev opnået ved anvendelse af fremanezumab i aber, hvor virkningen af enkelt- eller flergangsinjektioner (en gang ugentligt i 14 uger) på kardiovaskulære parametre blev evalueret. Der blev ikke observeret nogen meningsfulde ændringer af EKG-parametre, hjertefrekvens og systolisk blodtryk i begge situationer . I et andet forsøg blev raske kvinder på over 40 år (gennemsnitsalder 56 år) overvåget i 24 uger efter indgivelse af en enkelt dosis fremanezumab i forskellige doser. Der blev ikke registreret nogen ændringer i EKG-parametre, ej heller i hjertefrekvens eller blodtryk .
Sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra kliniske forsøg er opmuntrende for de monoklonale anti-CGRP-antistoffer til behandling af både episodisk og kronisk migræne. Alle de kliniske fase II- og fase III-forsøg, der hidtil er afsluttet for de fire udviklede monoklonale antistoffer, viste ingen sikkerhedsproblemer vedrørende det kardiovaskulære system . Det skal bemærkes, at de patienter, der blev rekrutteret til de kliniske forsøg, var unge (aldersinterval 18-65 år med et gennemsnit på ca. 40 år) og normalt uden nogen væsentlig hjerte-kar-sygdom. Derfor skal sikkerhedsprofilen for denne klasse af lægemidler hos højrisikopatienter undersøges specifikt. Der blev gennemført en randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse for at studere den kardiovaskulære virkning af erenumab hos patienter med stabil angina pectoris. Undersøgelsespersonerne evaluerede især virkningen af en dosis af lægemidlet (iv-infusion af 140 mg) på træningstiden under en løbebåndstest. Der var ingen nedgang i løbebåndstesten, så de konkluderede, at hæmningen af CGRP-receptoren ikke forværrer myokardieiskæmi . En væsentlig kritik af denne undersøgelse vedrører den valgte population, som bestod af ikke-migrænepatienter; data tyder på, at migrænepatienter er i risiko for kardiovaskulære hændelser . Sikkerheden af monoklonale anti-CGRP-antistoffer hos migrænepatienter kan således være anderledes end hos den generelle befolkning. Desuden var de fleste patienter i denne undersøgelse (80 %) mænd, mens migræne er mere udbredt hos kvinder. Som tidligere omtalt påvirker kønshormoner CGRP’s aktivitet på den vaskulære tone, og kvindelige migrænikere har en øget risiko for myokardieinfarkt , hvilket muligvis udsætter dem for en særlig følsomhed over for CGRP-blokade .
Langtidsvirkninger af blokering af CGRP
Pre-registreringsforsøg er for det meste begrænset til højst 6 måneder. I betragtning af CGRP’s rolle i den kardiovaskulære fysiologi og i patofysiologien kunne denne tidsramme ikke være tilstrækkelig til at udelukke virkninger af blokade på lang sigt. Der er kun en enkelt offentliggjort artikel om et forsøg på mere end 6 måneder med anti-CGRP-præparater . Interimsanalysen efter et års åben forlængelse af et forsøg med erenumab (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) blandt 383 forsøgspersoner, der var eksponeret i median 575 dage, rapporterede om et dødsfald hos en 52-årig mand med allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (hypertension, hyperkolesterolæmi, fedme, familiær historie) og post mortem bevis for alvorlig koronar åreforkalkning og brug af sympatomimetika. Et tilfælde af forbigående træningsinduceret myokardieiskæmi under en løbebåndstest blev forvirret af indtagelse af sumatriptan 4 timer før hændelsen . I betragtning af tilstedeværelsen af forvirrende faktorer kan disse uønskede hændelser muligvis ikke være relateret til behandlingen. En begrænsning i undersøgelsen er imidlertid manglen på en placebogruppe, hvilket gør det vanskeligt at skelne spontant opståede bivirkninger fra bivirkninger, der skyldes erenumab.
I alle offentliggjorte kort- og langtidsundersøgelser har investigatorerne ikke observeret nogen hypertensiv virkning af anti-CGRP-lægemidler, og der blev heller ikke observeret nogen negative virkninger med hensyn til udvikling eller forværring af hjertesvigt, selv om dette sidste spørgsmål ikke blev specifikt behandlet, der var ingen specifik overvågning, og det er ikke klart, om der blev behandlet nogen patienter med hjertesvigt. Desuden er tidsrammen måske ikke tilstrækkelig til at observere en klinisk effekt af organomdannelse.
Med hensyn til den cerebrovaskulære risiko ved anti-CGRP-lægemidler er der ikke fremkommet nogen sikkerhedsproblemer i alle de hidtil gennemførte forsøg.