Rationale for elektrisk stimulering af carotis baroreflex til hypertensionsterapi
Kliniske undersøgelser udført i 1960’erne anfægtede konceptet om, at central resetting er en vigtig mekanisme, der mindsker undertrykkelse af sympatiske aktivitet under kroniske stigninger i arterielt tryk. I løbet af dette årti blev forskellige medicinske apparater designet til at aktivere carotis-barorefleksen ved elektrisk stimulering af baroreceptorafferenter med henblik på at sænke det arterielle tryk hos patienter med svær hypertension, hvis blodtryk var utilstrækkeligt kontrolleret af medicin (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Selv om resultaterne fra disse tidlige undersøgelser ikke havde den fornødne stringens, der kræves i de nuværende kliniske forsøg, tydede de på, at langvarig elektrisk stimulering af carotis-barorefleksen kronisk kunne dæmpe sværhedsgraden af hypertension. På trods af disse opmuntrende resultater blev denne metode til behandling af hypertension imidlertid opgivet, fordi teknologien var for grov til at opnå pålidelig vedvarende baroreflexaktivering og kronisk antihypertensiv respons, især uden bivirkninger, herunder fremmed muskel- og nervestimulering, smerte og dysfoni. Desuden var dette også et tidspunkt, hvor flere nye antihypertensive lægemidler blev tilgængelige for klinikere til behandling af hypertension.
Siden disse tidlige undersøgelser for mere end 50 år siden er der blevet udviklet et væld af lægemiddelklasser med forskellige virkninger til behandling af hypertension. I betragtning af den dokumenterede succes med farmakologisk behandling med hensyn til at sænke blodtrykket og reducere de tilknyttede negative kardiovaskulære virkninger af hypertension synes det ulogisk, at der igen er opstået interesse for aktivering af carotis-barorefleksen til behandling af hypertension. I denne henseende er der tre faktorer, der har givet impulsen til at gå videre med de nuværende kliniske forsøg med anvendelse af carotis-barorefleksaktivering til behandling af hypertension. For det første er procentdelen af patienter, der opnår tilstrækkelig blodtrykskontrol, fortsat uacceptabelt lav på trods af de farmakologiske behandlinger, der er til rådighed (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Selv om den manglende opnåelse af tilstrækkelig blodtrykskontrol i vid udstrækning kan forklares med underudnyttelse af passende lægemiddelbehandling og manglende overholdelse af patientreglerne, er blodtrykket hos nogle patienter stadig ukontrollabelt på trods af overholdelse af optimale lægemiddelregimer. Disse patienter lider af resistent hypertension (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Selv om der er blevet anvendt forskellige definitioner, defineres resistent hypertension i en nylig erklæring fra American Heart Association som følger “blodtryk, der forbliver over målet på trods af samtidig brug af 3 antihypertensive midler af forskellige lægemiddelklasser”. “Ideelt set bør et af de 3 midler være et diuretikum, og alle midler bør ordineres i optimale doseringsmængder (Calhoun et al., 2008).” Selv om den reelle prævalens af resistent hypertension er ukendt, er den ikke ualmindelig. I en nylig undersøgelse fra en stor kohorte (68 045 personer) af behandlede hypertensive patienter fra et spansk register for ambulant blodtryksovervågning blev ~ 8 % af patienterne klassificeret som havende ægte resistent hypertension efter at have elimineret de personer med “white-coat-effekt” (De la Sierra et al., 2011). Dette kan sammenlignes med det nuværende bedste skøn på en prævalens på 9 % af resistent hypertension i USA (Persell, 2011). Der er således et behov hos disse patienter for en ny behandlingsmulighed til sænkning af blodtrykket, såsom baroreflexaktivering.
For det andet ville de nuværende kliniske forsøg, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af baroreflexaktiveringsterapi (BAT) til behandling af resistent hypertension, ikke have været mulige uden udviklingen af moderne udstyrsteknologi til baroreflexaktivering. Som tidligere gennemgået mere detaljeret (Lohmeier et al., 2005a) har denne moderne teknologi overvundet de tekniske begrænsninger, som man stødte på i de tidlige kliniske forsøg med elektrisk stimulering af carotis-barorefleksen. Med den nuværende metode til aktivering af barorefleksen ved hjælp af Rheos-systemet (CVRx, Inc.) er de stimulerende elektroder implanteret i det perivaskulære rum omkring hver carotis sinus og ikke omkring carotis sinus-nerven, som i nogle af de tidlige undersøgelser. Dette eliminerer i det væsentlige muligheden for beskadigelse af carotis sinusnerven og sandsynligheden for aktivering af kemoreceptorafferenterne i carotislegemet, som sammen med baroreceptorfibrene er til stede i carotis sinusnerven. Ved at øge den sympatiske aktivitet og åndedrætsfrekvensen forventes aktivering af kemoreceptorafferenter at begrænse den terapeutiske effekt af baroreflexaktivering og forvirre fortolkningen af baroreflexresponser. Desuden er de problemer, der blev rapporteret i de tidlige undersøgelser i forbindelse med fremmed nerver- og muskelstimulering, blevet løst ved teknologiske fremskridt inden for elektrodedesign, som muliggør lokaliseret stimulering af carotisbaroreceptorer. En anden begrænsning i de tidlige undersøgelser var den manglende evne til at opnå en konsekvent individualiseret kontrol af baroreflexaktiveringens niveau og karakteristika, fordi den elektriske strømtilførsel til elektroderne enten var internt fastlåst, eller fordi den eksterne kontrol var upålidelig. Med det nuværende Rheos-system er den internt implantable miniatureimpulsgenerator fuldstændig programmerbar eksternt ved hjælp af radiofrekvensstyring. Dette giver mulighed for kontrolleret strømtilførsel i løbet af dagen, herunder mulighed for at levere tilpassede dag- og natmønstre for baroreflexaktivering. En yderligere ønskværdig egenskab ved Rheos-systemet er, at blodtryksreaktionerne er dosisafhængige og let kontrollerbare. Endelig garanterer denne anordningsbaserede tilgang til antihypertensiv behandling i kraft af selve implantatets karakter, at patienten overholder reglerne.
For det tredje har nylige eksperimentelle langtidsundersøgelser udført på kronisk instrumenterede dyr givet en stærk fysiologisk begrundelse for at fortsætte de nuværende kliniske forsøg med henblik på at evaluere effektiviteten af baroreflexaktivering til hypertensionsterapi (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Indtil slutningen af det 20. århundrede var dogmet, der primært var baseret på akutte undersøgelser, at barorefleksen er uvæsentlig for den langsigtede kontrol af det arterielle tryk, fordi den fuldstændig nulstilles til det gældende niveau for det arterielle tryk (Cowley, 1992). Omkring århundredeskiftet blev der imidlertid foretaget en række eksperimentelle observationer på kronisk instrumenterede dyr, som anfægtede dette paradigme. De mest betydningsfulde af disse undersøgelser viste vedvarende baroreflex-medieret undertrykkelse af renal sympatisk nerveaktivitet (RSNA) og ledsagende stigninger i renal udskillelsesfunktion i eksperimentelle modeller af hypertension (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Som diskuteret nedenfor er sådanne vedvarende neuralt medierede stigninger i renal udskillelsesfunktion i overensstemmelse med hypotesen om, at den naturlige aktivering af barorefleksen er en langsigtet kompenserende mekanisme, der dæmper sværhedsgraden af hypertension. Endelig, og af større relevans for spørgsmålet om BAT, har flere prækliniske undersøgelser med Rheos-systemet vist imponerende langtidsreduktioner i det arterielle tryk under langvarig aktivering af barorefleksen (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Resultaterne fra de seneste kliniske forsøg og de eksperimentelle undersøgelser, der gik forud for og blev udvidet under de kliniske forsøg, gennemgås nedenfor. De eksperimentelle undersøgelser er særligt vigtige, fordi de giver en forståelse af de grundlæggende mekanismer, der ikke blot formidler de kroniske blodtrykssænkende virkninger af baroreflexaktivering, men også de kardiovaskulære reaktioner på undertrykkelse af central sympatikusudstrømning generelt. Ved at belyse de betingelser, hvor der kan opnås optimale blodtryksresponser på BAT, er disse undersøgelser desuden værdifulde for identifikation af de patienter med resistent hypertension, som har størst sandsynlighed for at drage fordel af BAT.