Bestemmelser for kontraktilitet

Dette kapitel er relevant for afsnit G2(ii) i 2017 CICM Primary Syllabus, som beder eksaminanden om at “definere komponenterne og determinanterne for hjertets output”. Specifikt fokuserer dette kapitel på hjertets kontraktilitet, det glemte og ignorerede element. I modsætning til afterload og preload har kontraktilitet kun været nævnt én gang i eksamen, og det var i spørgsmål 4 fra den anden opgave i 2012. “Beskriv kort dP/dT, forholdet mellem end systolisk trykvolumen (ESPV) og ejektionsfraktion (EF)”, spurgte de. Og “define myocardial contractility”.

Den beståede rate var 13,6 %.

Og uden at gå ned på det laveste diskursniveau kunne forfatteren efter en kort pause og nogle dybe indåndinger roligt erkende, at selv om der ikke er nogen rimelig måde at teste kursistens viden om en definition, der ikke findes, er det nok alligevel fornuftigt at afgøre, om de forstår de omkringliggende begreber godt nok til at rekombinerer dem under et kortvarigt spørgsmål. Det fungerer som en slags IQ-test, der svarer til en øvelse i mental rotation. Hvis man kan syntetisere en acceptabel definition på så kort tid, må man have en betydelig baggrundsviden om fysiologi og den slags selvsikker, hurtigt tænkende chutspah, som ville være værdifuld på intensivafdelingen.

Sammenfattende:

Der findes få gode ressourcer til at hjælpe læseren gennem dette problematiske emne. Muir & Hamlin (2020) præsenterer et glimrende fugleperspektiv på de vigtigste problemer, som alle, der forsøger at definere og kvantificere hjertets kontraktilitet, står over for. For forfatteren havde dette en værdi ved samme mekanisme som at besøge en støttegruppe, idet det normaliserede følelserne af frustration og forvirring som en naturlig reaktion på emnet. Vi er her alle af samme grund, syntes de andre forfattere at sige.

Definition af kontraktilitet

Uafhængigt af den manglende videnskabelige konsensus om emnet synes eksaminatorerne at give deres egen definition af kontraktilitet i de overraskende omfattende noter til spørgsmål 4 fra den anden opgave fra 2012:

“Kontraktilitet repræsenterer hjertets ydeevne ved en given preload og afterload. Det er
ændringen i peak isometrisk kraft (isovolumisk tryk) ved en given initial fiberlængde (end
diastolisk volumen).”

Denne definition har sin oprindelse i Berne & Levy (s. 250 i 4. udgave), i den forstand at den blev plagieret ordret derfra:

“Kontrakttilitet repræsenterer hjertets ydeevne ved en given for- og efterbelastning og ved konstant puls. Kontraktilitet kan bestemmes eksperimentelt som ændringen i peak isometrisk kraft (isovolumisk tryk) ved en given initial fiberlængde (enddiastolisk volumen).”

Og man ved, at det er en officiel definition, for i den originale lærebog står det med skrigende store bogstaver. Selv om Berne & Levy ikke er på den officielle læseliste for CICM del 1, er kontraktilitetsposten i Pappano & Weir (s. 78 i den 10. udgave) identisk, en direkte kopi og indsættelse. Så enten er denne definition særligt god, eller også er redaktørerne særligt dovne. I begge tilfælde ser det ud til, at praktikanterne skal lære denne specifikke definition udenad for den primære.

Som med alt andet i den forvirrende helvedesdimension af cardiac output fysiologi, har kontraktilitet flere andre definitioner, hvoraf ingen er klart overlegne i forhold til hinanden. Vincent & Hall (2012) giver os denne:

“Kardiel kontraktilitet kan defineres som den udviklede spænding og forkortningshastighed (dvs. kontraktionens “styrke”) af myokardiefibre ved en given preload og afterload. Den repræsenterer en unik og iboende evne hos hjertemusklen til at generere en kraft, der er uafhængig af enhver belastning eller strækning, der påføres.”

Udslået af de manglende fremskridt på dette område i de sidste to hundrede år, trak Muir & Hamlin (2020) sig tilbage til etymologien:

“Litterært defineret antyder udtrykket kontraktion, at noget er blevet mindre, skrumpet eller afkortet. Tilføjelsen af suffikset “ility” antyder kvaliteten af denne proces.”

Cardiovascular Hemodynamics af Anvaruddin et al (2013) besluttede i stedet i et glimrende sidespring af spørgsmålet at definere kontraktilitet i form af, hvad det ikke er:

“Kontrakttilitet beskriver de andre faktorer end hjertefrekvens, preload og afterload, der er ansvarlige for ændringer i myokardiets ydeevne.”

Denne definition optræder også i del 1, hvilket placerer den på den næstøverste piedestal lige under CICM-eksaminatorernes definition. Under alle omstændigheder kunne man helt klart fortsætte med denne sarkastiske obduktion af lærebøger i nogle flere afsnit, men den voksende bunke af manglede definitioner ville ikke bringe yderligere tilfredsstillelse til forfatteren og bestemt heller ikke yderligere forståelse til læseren. Ud over at fastholde CICM-undersøgelsernes definition i hukommelsen kan der ikke gives nogen brugbare anbefalinger.

Determinanter for kontraktilitet

Efter at have gennemtrawlet litteraturen blev det klart, at Penefsky (1994) er den mest nyttige ressource om dette emne, da alle de parametre, der påvirker efterbelastningen, er lagt ud i et logisk mønster af forfatteren. Der gøres en klar indsats for at skabe en slags begrebsmæssig forening mellem de makroskopiske faktorer, som påvirker det kardiovaskulære systems ydeevne som helhed, og de mikroskopiske faktorer, som påvirker cellepræparaternes ydeevne.

Egenskaber ved det kardiovaskulære system, som påvirker kontraktiliteten, er:

• Preload
• Afterload
• Hjertefrekvens

Biokemiske og cellulære faktorer, som påvirker kontraktiliteten, er:

• Kalciumkoncentration
  • Katecholaminer og det autonome nervesystem
  • ATP-tilgængelighed (f.eks. iskæmi)
  • Ekstracellulært calcium
• Temperatur

Virkninger af preload på kontraktilitet

Preload er en vigtig determinant for kontraktion. Graden af sarkomerudstrækning i slutningen af diastolen er en vigtig faktor til bestemmelse af kontraktionskraften, som vi måske husker fra Frank-Starling-forholdet. Jo mere volumen, jo større er kontraktionskraften, indtil sarkomerens strækning efter et vist punkt bliver for

Men det er kontraktionskraften. Hvad med kontraktilitet, “kvaliteten af denne proces” af kontraktion? Den ændrer sig også efter et forudsigeligt mønster. Volumenbelastning (en væskebolus på ca. 250-600 ml Hartmann’s) øgede i en undersøgelse af Mahler et al. (1975) kontraktiliteten i hundeventrikler med ca. 11% (den blev målt ved dP/dT, hvilket diskuteres senere).

Det er dog ikke det mest interessante eller eksamenspointgivende element i dette. Ændringer i kontraktilitet ændrer forholdet mellem ventrikulært tryk og ventrikulært volumen. Og på dette punkt er vi tvunget til at diskutere LV-tryk-volumen-loops.

Tryk-volumen-loops som et narrativt redskab

Til forklaring af forholdet mellem kontraktilitet og preload er brugen af tryk-volumen-loops uundgåelig på grund af nogle af de udsagn, som de kollegiale eksaminatorer har fremsat. De startede med noget ret uforpligtende som “et diagram af et tryk-volumenloop er meget nyttigt ved beskrivelsen af ESPV”, men sluttede med en aggressiv advarsel om, at “fraværet af et diagram (korrekt mærket og skaleret) var en svaghed i mange besvarelser”. Kort sagt, du har helt klart brug for dette diagram for at få en høj score i dit svar. Når det er korrekt mærket og skaleret, ser LV-tryk-volumenloopet lidt ud som dette:

Og uden at foregribe indholdet af hele kapitlet om PV-loops vil diskussionen af PV-loops her primært fokusere på deres anvendelse til at beskrive kontraktilitet, og især dens ændringer med preload og afterload.

End-systolisk tryk-volumen-forhold (ESPVR)

Den specifikke anvendelse af PV-loopet i diskussionen af hjertets kontraktilitet er med henblik på at beskrive ændringen i det end-systoliske tryk med stigende end-diastolisk volumen. Dette forhold, der forkortes ESPVR, beskriver det maksimale endystoliske tryk, som kan opnås med det pågældende volumen.

Hvordan indgår dette i kontraktiliteten? Tja:

• Da man øger preload (her repræsenteret ved det endediastoliske volumen), stiger blodtrykket.
• Både det systoliske blodtryk og det diastoliske tryk stiger.
• Dermed lukker aortaklappen ved et højere tryk
• Dette højere tryk ved slutningen af systolen betyder, at det endystoliske volumen også er højere
• Dermed, forskydes det end-systoliske tryk- og volumenpunkt (og resten af loopet) til højre

Det betyder, at hvis man plottede loopet flere gange ved forskellige slutdiastoliske volumenforhold, ville det end-systoliske tryk-volumenpunkt vandre mod nordøst:

Forholdet mellem disse endystoliske tryk-volumenpunkter kan plottes som en linje, hvilket er det endystoliske tryk-volumenforhold (ESPVR):

Sådan… god historie, men igen, hvordan integreres dette i en diskussion om kontraktilitet?

Sådan:

Jo mere “kontraktile” ventriklen er, jo større er ændringen i trykket fra et givet niveau af preload. Ergo beskriver hældningen af ESPVR-linjen kontraktilitet, eller i det mindste hvordan kontraktilitet påvirker responsen på ændringer i LV-volumen.

En læser, der er velkendt med Deranged Physiology-traditioner, vil på dette tidspunkt spekulere på, hvornår forfatteren vil forsøge at understøtte denne teori ved at grave de eksperimentelle resultater af en eller anden afskyelig vivisektion frem. Så her er en optagelse af tryk-volumen loops ved forskellige ventrikulære volumener fra Kass et al (1986), som har optaget disse data fra hundeventrikler. Det ene sæt viser virkningerne af autonom blokade (med hexamethoniumklorid), og det andet viser virkningerne af dobutamin.

Så, ESPVR synes at være et godt surrogatmål for kontraktilitet. Det er dog ikke perfekt:

• ESPVR-stigningen falder progressivt, når ventrikulærstørrelsen øges, uden at denne ændring nødvendigvis indikerer en ændring i kontraktilitet (Nakano et al, 1990)
• Direkte in-vivo-måling af dette er frustreret af, at, at under preload-udfordringen ville baroreceptorer og strækreceptorer som reaktion på øget hjerteydelse nedsætte hjertefrekvensen og dermed kontraktiliteten, hvilket slører det sande forhold

Selvfølgelig er ESPVR ikke den eneste måde at repræsentere kontraktiliteten på. Et væld af andre metoder er muliggjort af manglen på en fælles definition. Dette går fint over i…

Målinger af kontraktilitet

Ja, der er flere. De mest almindelige er:

• ESPVR, som diskuteret ovenfor; forholdet mellem kontraktilitet og virkningen af preload på LV end-systolisk tryk.
• Ejektionsfraktion, forholdet mellem slagvolumen og enddiastolisk volumen udtrykt som en procentdel. Den er grundlæggende SV/EDV ×100.
• Myokardstamme (Abraham & Nishimura, 2001)
• Middelhastighed for fiberforkortning (Vcfc; Karliner et al., 1971)
• dP/dT, den maksimale ændringshastighed i LV-tryk, som er emnet for næste overskrift:

dP/dT som et mål for kontraktilitet

DP/dT (eller ΔP/ΔT) er en ændring i tryk pr. tidsenhed. Specifikt er det i denne indstilling den maksimale ændringshastighed i venstre ventrikels tryk under isovolumetrisk kontraktion:

Det er ikke dårligt, hvad angår mål for kontraktilitet. En mere “kontraktile” ventrikel bør trække sig bedre sammen (hårdere, hurtigere, stærkere), og denne parameter vil afspejle det i en kortere isovolumetrisk kontraktion eller et højere tryk, der opnås over samme tidsramme. Ditto, den svage uduelige ventrikel vil være længere tid om at opnå et lavere tryk, så det går:

Det er klart, at kontraktilitet ikke er så simpelt, og denne parameter har sine ulemper. Med lån fra Mason (1969):

• dP/dT påvirkes af ændringer af det arterielle diastoliske tryk, dvs. at et forhøjet diastolisk tryk resulterer i en stigning i peak dP/dT.
• dP/dT er afhængig af hjertefrekvensen, hvilket betyder, at det er umuligt at vurdere virkningerne af et inotropt stof, hvis det også har kronotrope virkninger.

Så dP/dT påvirkes af nogle vigtige hæmodynamiske parametre, som er vanskelige at kontrollere for. Den er langt fra perfekt, og det venligste, der kan siges om den, er nok, at den “ændringer i max. dp/dt kan og ofte afspejler ændringer i myokardiets kontraktilitet” (Wallace et al., 1963).

I deres svar på spørgsmål 4 fra den anden opgave fra 2012 nævnte eksaminatorerne, at denne parameter er preload-afhængig og afterload-uafhængig. Hvor kommer denne påstand fra? Jo, det synes at være et logisk resultat af at bruge isovolumetrisk kontraktion som dT-periode. Tænk på, at de fleste definitioner af afterload i et eller andet omfang involverer aortatryk (eller de hævder, at afterload er aortatryk). I perioden med isovolumetrisk kontraktion forbliver aortaklappen imidlertid lukket. Så, hævder de, hvordan kan dP/dT påvirkes af afterload, hvis det observeres, før afterload har sin virkning på LV?

Dette ræsonnement er noget mistænkeligt. For det første er det aortadiastoliske tryk bestemt en faktor, der påvirker dP/dT, og det er bestemt relateret til efterlast. Man må også tage hensyn til, at dP/dTmax (dvs. den maksimale hældning af kurven, den stejleste tangent) kan observeres på et tidspunkt efter aortaklappens åbning.

Så, hvad er de eksperimentelle beviser? For at afprøve disse ideer lykkedes det Quiñones et al (1976), fordi det var i 1976, at overbevise elektive ambulante patienter om at få store bolusser af angiotensin. Vægspændingen blev forøget med 44 %, men dP/dT ændrede sig næsten ikke (ændringen var 2,5 %). På samme måde fandt Kass et al (1987), at dP/dT ikke varierede meget over en række høje efterbelastningsværdier og kun blev efterbelastningsafhængig, hvor efterbelastningen var ekstremt lav (dvs. hvor det diastoliske tryk i aorta var så lavt, at den maksimale dP/dT-værdi blev observeret længe efter, at aortaklappen var åbnet). Sammenfattende kan man sige, at inden for et normalt interval af efterbelastningsværdier bør dP/dT være relativt efterbelastningsuafhængig. Hvilket vil være noget af et problem for dens kvalitet som et mål for kontraktilitet, da kontraktilitet klart påvirkes af afterload.

Effekter af afterload på kontraktilitet (Anrep-effekt)

Afterload påvirker kontraktilitet. Det er en kendt ting. Gleb von Anrep opdagede det i 1912, efter han klemte en hundeaorta, selv om han ikke anede, hvad han kiggede på. Ved en pludselig forøgelse af afterload øgede hjertet markant og straks sin sammentrækningskraft – og derefter gradvist og endnu mere i løbet af de efterfølgende minutter. Her er en optagelse af, hvordan det ser ud, lavet af Cingolani et al (2013) fra en papillarmuskel fra en rotte, som de torturerede:

Mekanismen bag den abrupte fase af stigningen er ren Frank-Starling:

• Den øgede efterlast forårsager et øget end-systolisk volumen
• Dette øger sarkomerstrækningen
• Det fører til en stigning i kontraktionskraften

Dernæst sker en gradvis krybende stigning i den intracellulære calcium, hovedsageligt drevet af neurohormonelle påvirkninger. Cingolani et al (2013) gennemgår det meget mere detaljeret, end selv en tålmodig læser vil kunne tåle. Kort fortalt er der tale om en øget aktivitet af Na+/Ca2+-udveksleren på grund af en aldosteron-relateret optagelse af intracellulært natrium, og dette understøttes af det faktum, at denne stigning i kontraktilitet blev totalt blokeret af eplerenon.

Hjertefrekvensens indvirkning på kontraktiliteten (Bowditch-effekten)

Eminente forfattere har også kaldt dette for Treppe-fænomenet, trappefænomenet (treppe er det tyske ord for trappe) og frekvensafhængig aktivering. Som med Anrep-effekten går det hele ud på at have mere calcium i myocytterne, hvilket er den sidste fælles vej for alle stigninger i kontraktilitet. På et grundlæggende niveau er mekanismen som følger:

• Myocytkontraktion er konsekvensen af en betydelig calciumindstrømning i myocytterne
• Relaxation skyldes hovedsageligt, at dette calcium bliver skubbet tilbage ud af cellen eller re-sekventeret i sarcolemmaet
• Denne udvisning af calcium er en kemisk proces med en begrænset reaktionstid
• Ergo, med øget hjertefrekvens mindskes den tid, der er tilbage til udskillelse af calcium
• Ergo vil det resterende calcium øge myocytternes kontraktilitet, hvor der opretholdes en høj hjertefrekvens.

I en vis udstrækning hjælper de mekanismer, der øger afslapningen ved øget hjertefrekvens, også på calciumfjernelsen, men disse kæmper mod det faktum, at intracellulært calcium modulerer sig selv (f.eks. frigivelse af calcium fra sarcolemmaet udløses af intracellulært calcium).

Så, hvor hurtigt skal du gå, for at producere en betydelig Bowditch-effekt i dine myocytter? For at frembringe pæne effektstørrelser, der kan offentliggøres, er forskerne normalt nødt til at skrue op for hjertefrekvensen. Her pacede Haizlip et al. kaninventrikelfibrene med en frekvens på 240 for at frembringe en tilfredsstillende stigning i den genererede kraft:

På dette tidspunkt kan læseren måske påpege, at enhver stigning i kontraktilitet, der afhænger af en absurd høj puls, helt sikkert må opvejes af den fuldstændige fiasko for diastolisk fyldning, der frembringes af en sådan frekvens. Husk på de grusomme undersøgelser af frivillige med synkopetilfælde, som producerede slagvolumen på 20 ml og systoliske tryk på 50 mmHg ved en frekvens på 200. Kort sagt, selv om denne effekt er et kendt fænomen og skal diskuteres i en eksamenssituation, vil de fleste fornuftige mennesker erkende, at den har minimal nytteværdi ved sengekanten.

Woodworth-effekten

Dette fortjener nok også en omtale, da det er en anden version af trappefænomenet – eller rettere sagt, det er hvad det modsatte af en trappe er. I bund og grund beskriver denne effekt den positive inotrope effekt af en længere periode mellem kontraktioner – “den rekreative effekt af en lang pause”, for at låne ord fra Woodworth selv (1902). Her er et illustrativt diagram fra den oprindelige Woodworth-afhandling, mærket med den relevante effekt.

Ja, det er alt, hvad der er: et højere systolisk peak end normalt efter en periode med takykardi. Igen, dette er calciumrelateret. Ved at vaske muskelfibrene i en calciumfri opløsning blev effekten helt ophævet af Hajdu (1969).

Som nogle forfattere synes også at tilskrive navnet “Woodworth-effekt” til observationen af, at bradykardi øger den tilsyneladende kontraktionskraft, men dette kan i virkeligheden blot være en effekt af bedre preload. Der er meget få omtaler af dette fænomen i moderne litteratur.

Kalciums indflydelse på kontraktilitet

Dets centrale rolle i excitations-kontraktionskoblingen gør intracellulært calcium til den sidste fælles vej for aktiviteten af de fleste inotrope lægemidler og fysiologiske faktorer, der påvirker kontraktiliteten. Det er dybest set den løftestang, man trækker i, når man ønsker at ændre kontraktiliteten på den ene eller anden måde. Grundlaget for dens centrale rolle i denne proces er diskuteret andetsteds; for en øjeblikkelig oversigt kan man henvises til Eisener et al. (2017). I korte træk:

• Calciumindgang i hjertemyocytter udløser en calciumafhængig frigivelse af calcium fra sarkolemmaet
• Calcium binder sig til troponin, hvilket resulterer i glidning af de tykke og tynde filamenter
• Kontraktionskraften afhænger af mængden af calcium bundet til troponin
• Derfor, er den vigtigste faktor, der regulerer kontraktionskraften, niveauet af intracellulært calcium

Deraf følger, at den intracellulære calciumkoncentration er bestemmende for kontraktiliteten. Det er en ret indirekte ting at diskutere, da vi normalt ikke måler den, eller titrerer vores interventioner til den, eller virkelig tænker over den i nogen meningsfuld forstand. Og alligevel er den der. Enhver diskussion om hjertets kontraktilitet bør omfatte bidraget fra calcium og de faktorer, der ændrer det. Det drejer sig om:

Catecholaminer. De inotrope virkninger af systemiske katekolaminer og af det sympatiske nervesystem formidles af β-1-receptorerne, som er Gs-proteinkoblede receptorer. Den stigning i cyklisk AMP, der følger af deres aktivering, øger aktiviteten af proteinkinase A, som igen fosforylerer calciumkanaler. Der opstår en kalciumtilstrømning. Sperelakis (1990) og Rüegg (1998) giver tilsammen flere detaljer, end de fleste mennesker vil være i stand til at håndtere, når det gælder dette aspekt.

Iskæmi. Selv om den udtømning af ATP, som forventes at ske i mangel af ilt, er en bekvem mekanisme til at give skylden for det iskæmi-associerede fald i kontraktilitet, reduceres ATP-mængden i akut iskæmiske celler i virkeligheden ikke i et stykke tid, mens kontraktiliteten lider med det samme. Denne forringelse af den kontraktile funktion menes at skyldes et fald i den intracellulære calciums evne til at udløse frigivelse af mere calcium fra sarcolemmaet (Gomez et al., 2001).

Extracellulært calcium. Dette calcium – når det strømmer ind i cellen under aktionspotentialet – skal komme et eller andet sted fra. At bade cellerne i en væske uden calcium er en sikker måde at afskaffe al sammentrækning på. Lang et al (1988) dialyserede syv patienter med kronisk nyresvigt for at opnå forskellige serumkalciumniveauer og kunne påvise, at Vcfc (deres valgte mål for kontraktilitet) faldt betydeligt med hypokalcæmi. Faktisk syntes forholdet mellem calciumniveauerne og kontraktilitet at være lineært over det etisk tilladte interval af calciumkoncentrationer.

Temperaturens indflydelse på kontraktilitet

Moderat hypotermi (32-38º C) forringer kontraktiliteten, og der er et velkendt temperaturproportionalt fald i hjertekapaciteten. Man kunne tro, at dette har noget at gøre med, at katekolaminreceptorerne mister deres affinitet (og det gør de ret beset også), men der er også andre faktorer, der spiller ind. Specifikt medfører hypotermi en nedsat følsomhed af myofilamenter i hjertet over for calcium (Han et al., 2010), og aktiviteten af kardiel actinaktiveret myosin ATPase falder (de Tombe et al., 1990).