B-globin genfamilien

Det menneskelige genom består af ca. 3 milliarder basepar. Indtil for nylig havde forskerne forudsagt, at denne store mængde DNA ville kodere for næsten 100 000 forskellige gener; men nu, hvor sekventeringen af hele det menneskelige genom næsten er afsluttet, er dette tal faldet til kun 30 000 gener. Faktisk har en nøje analyse af genomet vist, at langt over 90 procent af genomet består af ikke-funktionelt DNA.

Af det resterende funktionelle DNA findes 25-50 procent af de gener, der koder for proteiner, kun én gang i det haploide genom og er kendt som solitære gener. Ofte indeholder det DNA, der omgiver et bestemt gen, sekvenser, som er tætte, men ikke identiske kopier af genet. Disse flere kopier menes at være et resultat af duplikation og divergens. Dette er den proces, hvorved et enkelt gen først duplikeres og derefter underkastes et selektivt pres for at mutere til et gen, der i sekvens ligner, men ikke er identisk med sit forfædrenes gen. Et eksempel på denne proces er udviklingen af beta-globin-genfamilien. Efter at globinfamiliens gener fra forskellige arter var blevet sekventeret, blev der udviklet et evolutionært træ, der forudsiger udviklingen af globinfamiliens gener. Et foreslået træ er vist nedenfor og illustrerer genernes divergens fra benhæmoglobin hos planter til hæmoglobin og myoglobin hos dyr. Ved hvert forgreningssted har genet duplikeret sig og muterer derefter til et nyt, men lignende gen. På et tidspunkt i historien har det fælles forfædregen f.eks. først været genstand for en duplikering. De to kopier, der blev resultatet, muterede derefter på forskellige måder; den ene dannede benhæmoglobin den anden dannede insekthæmoglobin.

Figur 1: Diagram over Globin Family Tree (Lodish et.al.,2000)

Et sæt af duplikerede gener, der koder for proteiner med lignende, men ikke-identiske aminosyresekvenser, kaldes en genfamilie (Lodish et.al., 2000). Der er blevet identificeret talrige forskellige genfamilier med forskellige funktioner. For eksempel kræver dannelsen af et funktionelt hæmoglobinmolekyle anvendelse af produkter fra to sådanne genfamilier ved at kombinere to polypeptider fra b -globinfamilien med to polypeptider fra a -globinfamilien og fire små hæmgrupper. Beta-globin-genfamilien på kromosom 11 er vist i nedenstående figur og består af fem funktionelle gener (blå bokse) og to pseudogener (diagonale linjer)

Figur 2: Beta-globin-genfamilien på kromosom 11 (Lodish et.al., 2000)

Alle hæmoglobiner, der er kodet af disse forskellige gener, fungerer til at transportere ilt i blodet; hvert gen udviser dog specifikke variationer i funktionen. Epsilon-globin-genet udtrykkes f.eks. normalt i den embryonale æggeblommesæk, mens Ag- og Gg-generne kun udtrykkes under fosterudviklingen. Disse hæmoglobinproteiner har en højere bindingsaffinitet for ilt end de voksne hæmoglobiner, der er kodet af b- og d-generne. Denne øgede binding gør det muligt for fosteret at udvinde ilt fra blodet uden at konkurrere med moderen. Voksenhæmoglobin har en lavere iltaffinitet, hvilket giver bedre frigivelse af ilt til væv, især muskler.

To regioner i globin-genfamilien indeholder ikke-funktionelle sekvenser, der er kendt som pseudogener (diagonalt linierede kasser). Disse gener ligner deres funktionelle globin-genmodstykker, men transskriberes ikke længere til mRNA på grund af ændringer i sekvensen, der er sket i løbet af deres udvikling.

Selv en lille ændring i et af de gener, der koder for en underenhed af hæmoglobinmolekylet, kan have katastrofale følger. Dette laboratorium vil fokusere på to sygdomme, der skyldes forskellige mutationer i beta-globin-genet.