ATrain Education

Der findes en lang række ikke-opioide analgetika til behandling og håndtering af smerter. De har hver især en unik profil og adskiller sig fra hinanden med hensyn til indtræden, maksimal virkning, virkningstid og bivirkninger. En multimodal tilgang (afbalanceret analgesi), som omfatter ikke-opioider, adjuverende medicin og opioider, anbefales.

Non-opioide analgetika

Den hensigtsmæssige brug af analgetika – det rigtige lægemiddel i det rigtige interval – giver god smertelindring for de fleste patienter. Der findes dusinvis, ja, endda snesevis, af lægemidler, der kan anvendes afhængigt af de kliniske omstændigheder. For patienter, der har brug for “bredt effektiv analgesi”, kan ikke-opioide tilgange tilbyde generel sikkerhed og effektivitet sammenlignet med opioide analgetika. I stedet for straks at gå over til opioider bør en kliniker overveje, om ikke-opioide tilgange kan være hensigtsmæssige (Thomas, 2013).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) er lægemidler med antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske egenskaber; de er blandt de mest anvendte lægemidler i verden. De anvendes til at reducere kort- og langvarige smerter, mindske stivhed og forbedre funktionen hos patienter med akutte og kroniske tilstande såsom arthritis, hovedpine, dysmenoré og postoperative smerter. Aspirin, det første NSAID, blev udviklet i 1897.

NSAID’er – ikke-selektive NSAID’er, cyclooxygenase 2-hæmmere (coxibs) og semi-selektive NSAID’er – bliver oftest ordineret til lindring af smerter og inflammation. De virker ved at hæmme cyclooxygenase (COX)-enzymerne i at fremstille prostaglandiner, hvoraf nogle forårsager smerte og inflammation. Da visse prostaglandiner beskytter mavesækken mod den mavesyre, der hjælper med at fordøje maden, kan NSAID’er forårsage gastrointestinale (GI) komplikationer. En historie med tidligere gastrointestinale symptomer eller blødninger, tilstedeværelsen af andre risikofaktorer såsom fremskreden alder, højere doser af NSAID, varighed af NSAID-brug og patientens skrøbelighed øger alle risikoen for skader på det øvre GI og deraf følgende blødninger (Simon, 2013).

NSAID’er kan klassificeres efter deres virkningsmekanisme. Ikke-selektive NSAID’er som ibuprofen og naproxen hæmmer både COX-1- og COX-2-enzymerne. Coxibs som celecoxib (Celebrex) og rofecoxib* er designet til selektivt at hæmme COX-2-enzymerne.

*Rofecoxib (Vioxx) er blevet trukket tilbage fra markedet.

Semi-selektive NSAID’er – indometacin (Indocin), meloxicam (Mobic) og diclofenac (Voltaren) – har en højere affinitet for COX-2, men har en tendens til også at hæmme COX-1-vejen (Ghosh et al, 2015). COX-selektivitet er en af de afgørende faktorer, der skal tages i betragtning, når man giver NSAID’er til en patient.

En metaanalyse af mere end 700 undersøgelser, der involverer brugen af visse NSAID’er mod smerter, blev udført af The Coxib and Traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Forskerne undersøgte risikoen for større vaskulære hændelser, større hjertehændelser og komplikationer i den øvre gastrointestinale del af højdosis langtidsbrug af visse NSAID’er. Bekymring om de mulige risici for hjertet ved NSAID’er, hvoraf mange har været på markedet i flere årtier, opstod, efter at randomiserede forsøg viste, at coxibs øgede risikoen for hjerteanfald (MRC, 2013).

Diclofenac (Voltaren) er det middel, der i øjeblikket anvendes, og som er mest forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser: Der er rapporteret om en 40 % til 60 % højere relativ risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser sammenlignet med ikke-brug af NSAID’er. Dette er en sats svarende til eller muligvis højere end for rofecoxib (Vioxx), der nu er trukket tilbage fra markedet (McGettigan & Henry, 2013).

I modsætning hertil har et andet traditionelt NSAID, naproxen, vist sig at være relativt godartet med en kardiovaskulær risiko, der blev observeret som værende neutral eller meget lavere end for diclofenac (McGettigan & Henry, 2013). CNT Collaboration-rapporten angav, at naproxen kan være mere sikkert for patienter med kardiovaskulær risiko, men at det er et af de værste NSAID’er med hensyn til risiko for en større GI-komplikation (Simon, 2015).

Uanset deres virkningsmekanisme har langvarig eksponering for enhver klasse af NSAID’er vist sig at have potentielle negative kardiovaskulære virkninger hos patienter med eller uden allerede eksisterende kardiovaskulære lidelser, afhængigt af varigheden og doseringen af disse lægemidler. Patienter med allerede eksisterende kardiovaskulære tilstande, såsom koronararteriesygdom, hypertension og historie af slagtilfælde, har den største risiko for kardiovaskulære hændelser efter indtagelse af NSAID’er. Patienter, der for nylig har gennemgået en kardiovaskulær bypassoperation, rådes til ikke at tage NSAID’er på grund af en høj risiko for hjerteanfald (Ghosh et al., 2015).

NSAID-retningslinjer er blevet udarbejdet for at øge lægernes bevidsthed om de komplikationer, der er forbundet med brugen af NSAID; nogle læger anerkender dog enten ikke eller overholder ikke sådanne retningslinjer (Taylor et al., 2012). En nylig undersøgelse af læger identificerede seks store barrierer, som påvirkede deres brug af de etablerede NSAID-retningslinjer:

1. Mangel på kendskab til retningslinjerne
2. Forstået begrænset validitet af retningslinjerne
3. Begrænset anvendelighed af retningslinjerne på specifikke patientpopulationer
4. Klinisk inerti
5. Anekdotiske erfaringer
6. Anekdotiske heuristikker (erfaringsbaseret problemløsning, læring ved forsøg og fejl snarere end ved at følge en på forhånd fastlagt formel) (Taylor et al., 2012)

Acetaminophen

Acetaminophen, det aktive stof i Tylenol, er også kendt som paracetamol og N-acetyl-p-aminophenol (APAP) og har været markedsført i USA som et håndkøbsmedicinsk febernedsættende og smertestillende middel siden 1953. Det er bredt tilgængeligt i en række forskellige styrker og formuleringer til børn og voksne som et produkt med en enkelt ingrediens.

Acetaminophen har været i klinisk brug i årtier, men dets virkningsmekanisme er ikke fuldt ud forstået. Man mener, at det hæmmer cyclooxygenaser både centralt og perifert. Forskere har foreslået, at hæmningen af cyclooxygenase i hjernen er ansvarlig for den febernedsættende virkning af acetaminophen, hvilket tyder på en central virkningsmekanisme. Nogle har foreslået at klassificere acetaminophen som et atypisk NSAID (Chavez et al., 2015).

Samtidig har forskning vist, at acetaminophen er et prodrug,* og indikerer, at den analgetiske virkning af acetaminophen stammer fra den indirekte aktivering af cannabinoide CB1-receptorer. Acetaminophen har også en virkning på den nedadgående serotonerge vej og kan interagere med opioidergiske** systemer eller nitrogenoxidveje – og kan også virke som en selektiv COX-2-hæmmer hos mennesker (Chavez et al., 2015).

*Prodrug. Et prodrug er en medicin eller et stof, der efter administration metaboliseres til et farmakologisk aktivt lægemiddel (Wikipedia, 2016).

**Opioidergisk. Et opioidergisk middel er et kemikalie, der fungerer til direkte at modulere de opioide neuropeptidsystemer (dvs. endorfin, enkephalin, dynorfin, nociceptin) i kroppen eller hjernen.

I USA fås acetaminophen som 325 mg og 500 mg præparater og som et 650 mg lægemiddel med forlænget frigivelse beregnet til behandling af gigt. Det fås i dråber, kapsler og piller samt forskellige opløselige, tyggetabletter og flydende formuleringer til børn. For at reducere risikoen for utilsigtet overdosering meddelte FDA i 2014, at lægemidler, der indeholder en kombination af acetaminophen og et opioid, ikke længere må indeholde mere end 325 mg acetaminophen pr. tablet eller kapsel.

Acetaminophen anvendes i kombination med mange receptpligtige opioider (Vicodin, Percocet) for at give mere smertelindring og samtidig minimere dosis af den vanedannende narkotiske komponent. Det anses generelt for sikkert i de anbefalede doser, men hvis der tages mere – selv bare en lille smule mere – kan det forårsage alvorlige og endda dødelige leverskader. Faktisk er acetaminophenforgiftning en af de vigtigste årsager til leversvigt i USA (Hodgman & Garrard, 2012).

Og selv om acetaminophen er effektivt som febernedsættende og smertestillende middel, er dets antiinflammatoriske egenskaber meget svagere end aspirin og andre NSAID’er. Det er derfor mindre effektivt ved kroniske inflammatoriske smertetilstande som f.eks. reumatoid arthritis. Paracetamol er dog et godt valg ved slidgigt, især hos de patienter, hvor aspirin er kontraindiceret. Acetaminophen mangler aspirins og andre NSAID’ernes antitrombotiske, blodfortyndende egenskaber og hæmmer derfor ikke koagulationen, hvilket er en vigtig overvejelse ved smertebehandling efter mindre kirurgiske eller dentale indgreb.

Fra både et GI- og kardiovaskulært perspektiv er acetaminophen måske ikke så sikkert som tidligere antaget – især ikke ved doser højere end 3 g dagligt. Faktisk er brug af acetaminophen (uanset dosis) forbundet med en lille, men betydelig risiko for øvre GI-komplikationer. Desuden, selv om kvinder fra Nurses’ Health Study, der rapporterede lejlighedsvis brug af paracetamol, ikke oplevede en signifikant stigning i risikoen for kardiovaskulære hændelser, havde de, der rapporterede en hyppig brug (6-14 tabletter/uge), en lille øget risiko (Scarpignato et al., 2015).

Regulær paracetamol er også blevet forbundet med en øget risiko for hypertension både hos kvinder og mænd. Ved doser på 3 g dagligt inducerer acetaminophen en signifikant stigning i det ambulante blodtryk hos patienter med koronararteriesygdom (Scarpignato et al, 2015).

Da risikoen for acetaminofen-relaterede leverskader er så alvorlig, og da offentligheden ofte er uvidende om disse risici, har Acetaminophen Best Practices Task Group offentliggjort anbefalinger, der har til formål at gøre det lettere for forbrugerne at identificere, om et receptpligtigt smertestillende middel indeholder acetaminophen, at sammenligne aktive ingredienser på etiketterne og at træffe foranstaltninger for at undgå at tage to lægemidler med acetaminophen. Task Group anbefalede også at koordinere mærkning af receptpligtige beholdere med den mærkning, der allerede findes for håndkøbslægemidler, hvilket giver ensartethed i mærkningen på tværs af alle lægemidler, der indeholder acetaminophen (FDA, 2013a).

Brug af NSAID’er og acetaminophen hos ældre voksne

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler har i mange år været en grundpille til kronisk smertebehandling, men bør anvendes med forsigtighed hos ældre voksne (Age and Ageing, 2013). Introduktion af nye lægemidler på markedet og den løbende strøm af nye forskningsdata har for nylig sat spørgsmålstegn ved brugen og ordineringsretningslinjerne for NSAID’er hos ældre voksne, især “komplekse” ældre patienter (Taylor et al., 2012).

Bivirkninger forbundet med NSAID’er, herunder GI, kardiovaskulære, renale og hæmatologiske bivirkninger, har været kendt i lang tid (Age and Ageing, 2013). Udskrivning af NSAID’er til ældre voksne kræver viden om individuelle patientrisikofaktorer, fordele og risici ved NSAID’et samt patientuddannelse. Overvågning af effektivitet og bivirkninger er afgørende. En nylig rapport viste, at mere end 50 % af patienterne ikke blev korrekt informeret af en læge eller apoteker om de bivirkninger, der er forbundet med ordinerede eller håndkøbsmedicinske NSAID’er (Taylor et al., 2012).

Medicinsk cannabis

I begyndelsen af 1960’erne blev cannabidiol (CBD) og den psykoaktive cannabinoid delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) identificeret i cannabis (Lanz et al., 2016). Cannabinoid 1 (CB1)-receptorer i den menneskelige hjerne blev først identificeret i 1988. I 1992 opdagede forskere i Israel en endogen cannabinoid neurotransmitter, som de kaldte anandamid. I 1993 fandt en anden gruppe forskere cannabinoidreceptorer i immunforsvaret (CB2). Til dato er der blevet opdaget fem endocannabinoider. I 2009 var der identificeret mere end 525 bestanddele, heriblandt omkring hundrede forskellige cannabinoider.

THC, andre cannabinoider og ikke-cannabinoider, såsom terpenoider*, bidrager sandsynligvis til og modulerer de samlede farmakologiske virkninger af cannabis. Talrige nyere undersøgelser har vist de antiinflammatoriske og neuroprotektive egenskaber ved THC og CBD. CBD er kendt for at reducere de psykoaktive virkninger af THC; desuden virker THC og CBD synergistisk (Lanz et al., 2016).

*Terpenoid: en terpen er et kulbrinte, der findes i de æteriske olier fra mange planter, især nåletræer og citrustræer. Terpener findes også i cannabisplanter; terpenoider dannes, når cannabis tørres og hærdes. Terpener er ikke-cannabinoider og er ansvarlige for den karakteristiske lugt af cannabis.

CB1-receptorer findes hovedsageligt på neuroner i hjernen, rygmarven og det perifere nervesystem, men findes også i andre organer og væv. Der er kun et lille antal CB1-receptorer i hjernestammen, hvilket kan være med til at forklare, at der ikke forekommer overdoser af cannabis som følge af depression af vejrtrækningen. CB2-receptorer findes primært i immunceller, blandt andet i leukocytter, milten og mandlerne.

Cannabis’ effektivitet med hensyn til at mindske smerter menes at være relateret til CB2-cannabinoidreceptorens rolle, som undertrykker aktivering af mikrogliaceller og mindsker neuroinflammation. Desuden kan cannabinoidreceptorer koble sig til andre effektorer, der er kritiske for transmissionen af smertesignaler (Gadotti et al., 2013).

THC, som er en delvis agonist* til CB1-receptorer og i mindre grad til CB2-receptorer, er tilgængelig i mange lande og indgives oralt til behandling af smerter, kvalme, spasticitet og appetitløshed. Det har vist sig at være effektivt hos patienter, der lider af kræft, multipel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, kroniske smerter og andre sygdomme (Lanz et al., 2016).

*Partiel agonist: En agonist aktiverer visse receptorer i hjernen. En partiel agonist binder sig til og aktiverer receptorer i hjernen, men ikke så stærkt som en fuld agonist. En partiel agonist kan også konkurrere med en fuld agonist om et receptorsted, hvilket mindsker effektiviteten af den fulde agonist.

Studier udført på University of California, San Diego har vist værdien af cannabis for nogle smerterelaterede tilstande. En undersøgelse undersøgte effekten af cannabis på HIV-relateret perifer neuropati og fandt, at smertelindringen var større med cannabis end med placebo. Desuden blev humøret og den daglige funktion forbedret i den gruppe, der brugte cannabis til smertelindring. I en anden undersøgelse undersøgte forskerne effekten af røget cannabis på 30 deltagere med spasticitet som følge af multipel sklerose. Resultaterne viste, at røget cannabis var bedre end placebo med hensyn til symptom- og smertelindring hos deltagere med behandlingsresistent spasticitet (Corey-Bloom et al., 2012).

Adjuverende medicin

Adjuverende analgetika (eller co-analgetika) er lægemidler med en anden primær indikation end smerte, som har smertestillende egenskaber. Selv om de ikke primært er identificeret som analgetika af natur, har de i klinisk praksis vist sig at have enten en uafhængig analgetisk virkning eller additive analgetiske egenskaber, når de anvendes sammen med opioider (Khan et al., 2011).

Denne gruppe omfatter lægemidler som antidepressiva, antikonvulsiva, kortikosteroider, neuroleptika og andre lægemidler med snævrere adjuvante funktioner. Adjuverende lægemidler kan anvendes til at forstærke virkningen af smertestillende medicin, behandle samtidige symptomer og give analgesi for andre typer smerter. Adjuverende analgetika er særligt nyttige, når der er tegn på nedsat opioidresponsabilitet (Prommer, 2015).

Adjuvante midler, der almindeligvis anvendes til at forstærke virkningen af smertestillende medicin, omfatter:

• Antidepressiva
• Anticonvulsiva
• Lokalbedøvelsesmidler
• Kortikosteroider
• Bisfosfonater

TilbageNæste