ABSTRACT: Pancreatisk duktal adenocarcinom (PDAC) er en sygdom, der er kendetegnet ved en høj dødelighed, og som for det meste er uhelbredelig på diagnosetidspunktet. Kun ca. 7 % af patienterne overlever 5 år efter diagnosen. Diagnosen stilles på et sent stadium og hurtig udvikling med minimal respons på de tilgængelige behandlinger er hovedårsagerne til dette dårlige resultat. Det er afgørende at identificere personer med høj risiko for at udvikle PDAC, så der kan iværksættes forebyggende foranstaltninger og tidlig påvisning. Ca. 10 til 15 % af PDAC-tilfældene er arvelige eller familiære. I størstedelen af PDAC-tilfældene er der ikke blevet identificeret noget hovedårsagsgen, men flere kendte germlinepatogene mutationer har vist sig at være forbundet med en øget risiko for denne kræftform. Når der er to eller flere patienter med bugspytkirtelkræft i kredsen af førstegradsslægtninge, uden at der er tale om en forårsagende germlinemutation, defineres dette som familiær bugspytkirtelkræft; dette udgør 4 % til 10 % af PDAC. På baggrund af den voksende dokumentation, der støtter fordelene ved germline genetisk testning af patienter med PDAC, har både American Society of Clinical Oncology og National Comprehensive Cancer Network for nylig opdateret deres retningslinjer for at inkludere anbefalinger vedrørende genetisk testning af patienter med bugspytkirtelkræft. Der er dog ikke generel enighed om, hvilken gruppe af patienter og personer der bør undersøges og screenes. Vi præsenterer et demonstrativt tilfælde og gennemgår de tilgængelige data om arvelig og familiær PDAC.
Indledning
Pancreatisk duktal adenocarcinom (PDAC) har en af de dårligste prognoser blandt større kræftformer. I 2020 i USA forventes det at være den tredje største årsag til kræftdødelighed efter lunge- og tyktarmskræft med 47.050 dødsfald hos begge køn tilsammen (tabel 1).1
Den gennemsnitlige livstidsrisiko for bugspytkirtelkræft er ca. 1 ud af 65 (1,5 %) med en 5-års overlevelsesrate på 7 %.2 Selv om incidensen er nogenlunde lige stor hos begge køn, har afroamerikanere en højere incidens end nogen anden racegruppe.3 Ældre alder er en af de vigtigste risikofaktorer for udvikling af PDAC; medianalderen ved diagnose er 71 år.4 Ud over familiehistorie, som kan påvirke sandsynligheden for udvikling af PDAC, omfatter andre risikofaktorer tobaks- og alkoholmisbrug, kronisk pancreatitis, kostfaktorer, fedme og type 2-diabetes mellitus.5-8 Incidensen af PDAC i USA er steget i de senere år, muligvis på grund af den aldrende befolkning og den stigende forekomst af fedme.
Førstegradsslægtninge til patienter med PDAC har mindst en 2-dobbelt øget risiko for at udvikle sygdommen. Risikoen stiger proportionalt med antallet af berørte førstegradsslægtninge.9-11 I næsten 10 % til 15 % af alle PDAC-tilfælde kan et arveligt kræftprædisponeringssyndrom være involveret. Blandt de genetiske syndromer, der er forbundet med PDAC, er Peutz-Jeghers,12 arvelig pancreatitis,13-16 familiært atypisk multipel molær melanom,17,18 arvelig bryst-ovariekræft,19-22 og arvelig ikke-polyposis kolorektal cancer (Lynch) syndromer23,24 (tabel 2). I de resterende 85-90 % af tilfældene med familiær aggregering af PDAC mangler der imidlertid en sådan defineret arvelig kræftprædisponeringskomponent.25 Tilstedeværelsen af 2 eller flere patienter med pankreaskræft inden for kredsen af førstegradsslægtninge uden tilknytning til et kendt arveligt kræftgenetisk syndrom er blevet defineret som familiær pankreaskræft, som udgør 4-10 % af PDAC. I størstedelen af familier med PDAC kan der ikke identificeres en ansvarlig genmutation.26
Sag
En kaukasisk mand på 74 år fik tilfældigt konstateret en pancreasmasse under en overvågningsscanning med positronemissionstomografi (PET) for hans tidligere maligne melanom. PET-scanningen påviste et mistænkeligt optag i bugspytkirtelhale svarende til et subtilt 2,6 cm x 1,8 cm stort område med lav attenuation med en standardiseret optagelsesværdi på 7,5 (Figur 1). En CT-scanning af abdomen viste, at der var tale om en hypodense masse i den distale krop/haledele af pancreas, der målte 3,4 cm x 2,5 cm (Figur 2). Yderligere undersøgelse med øvre endoskopi og endoskopisk ultralydsbiopsi afslørede invasiv PDAC. Hans far og farfars farfar havde begge fået diagnosen PDAC omkring 70 års alderen og var døde af den. Et genetisk rådgivningsbesøg og kimlinetest af et multigene-hereditært panel for pankreaskræft påviste ingen patogene sekvensvarianter eller deletioner/duplikeringer i de analyserede gener; disse omfattede APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 og TP53 (sekventering og deletion/duplikering) samt EPCAM (kun deletion/duplikering).
Den medicinske anamnese var signifikant for en diagnose af malignt melanom i hans højre underekstremitet, diagnosticeret og behandlet med kurativ hensigt 3 år tidligere. Det havde en Breslow’s dybde på 1,45 mm, Clark’s niveau IV og ulcereret overfladisk spredning. Han blev indledningsvis behandlet med en bred lokal excision og en sentinel node procedure, som afslørede 1 positiv lymfeknude uden ekstrakapsulær udvidelse. Yderligere kirurgi med radikal overfladisk linsedissektion viste ingen yderligere tegn på melanom. Han blev behandlet med adjuverende immunterapi med nivolumab (Opdivo) i 1 år, og han havde i øjeblikket ingen tegn på malignt melanom.
For hans nydiagnosticerede lokalt avancerede PDAC blev patienten behandlet med 6 cyklusser af en neoadjuverende FOLFIRINOX-kemoterapi, som reducerede hans pancreasmasse fra 3,4 cm x 2,5 cm til 1,5 cm x 1,2 cm på billeddiagnostiske undersøgelser (Figur 3). Han gennemgik en vellykket delvis pankreaskrop/halspankreatektomi og splenectomi. Patologien afslørede en 2,4 cm (pT2) tilbageværende invasiv moderat differentieret PDAC, der opstod i forbindelse med en lavgrads intraduktal papillær mucinøs papillær tumor ved den proximale margin. Selv om der var en vis perineal invasion, var der ingen lymfekarinvasion eller nogen involverede lymfeknuder, af 14 fjernede (pN0). Alle resektionsmarginer var negative (R0-resektion) (figur 4, 5, 6). Milten var uden diagnostisk abnormitet. Immunfarvning for DNA-mismatch-reparationsproteiner (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) afslørede bibeholdt nukleær farvning for alle 4 antigener. Resultaterne af næste generations sekventering af tumorvæv afslørede en mikrosatellitstabil tumor med en tumormutationsbyrde på 3 mutationer pr. megabase. Genomiske fund viste CDKN2A/B tab og tilstedeværelse af KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 og TP53-R273H, uden nogen rapporterbare terapeutiske eller kliniske forsøgsmuligheder.
Diskussion
I de fleste tilfælde er det genetiske grundlag for arvelig PDAC ikke velforstået. Flere store epidemiologiske undersøgelser har fastslået, at en familiehistorie med bugspytkirtelkræft øger risikoen for at udvikle sygdommen. Så mange som 80 % af patienterne med en familiehistorie med bugspytkirtelkræft har imidlertid ingen identificerbar genetisk årsag.27 En prospektiv registerundersøgelse viste, at det at have 1 førstegradsslægtning med PDAC øgede risikoen for at udvikle sygdommen op til 2- til 5-dobbelt, og det at have 2 førstegradsslægtninge med sygdommen øgede risikoen til 6,4-dobbelt.10 Tidligt indsættende (<50 år) bugspytkirtelkræft i familien er forbundet med en endnu større risiko. Den livslange PDAC-risiko stiger, når alderen på familiemedlemmer med sygdommen falder.
Peutz-Jeghers syndrom er en autosomal dominant lidelse, der er karakteriseret ved hamartomatøse polypper i mave-tarmkanalen; ved pigmenterede pletter på læber, slimhinde og fingre; og øget risiko for gastrointestinale kræftformer, herunder bugspytkirtelkræft. Germline-mutationer i STK11/LKB1-genet er blevet tilskrevet Peutz-Jeghers-syndromet, hvilket resulterer i, at risikoen for PDAC stiger med op til 132 gange. Inaktivering af STK11/LKB1 ved homozygote deletioner eller ved somatiske sekvensmutationer kombineret med tab af heterozygotitet er blevet påvist i 4-6 % af de sporadiske tilfælde af pancreascancer; dette indikerer en mulig kausal rolle i carcinogenesen for både sporadiske og arvelige former for PDAC.28
Hereditært/familiært pancreatitis syndrom er en sjælden årsag til kronisk pancreasbetændelse. Det indtræder tidligt, normalt i barndommen. Det starter ofte med tilbagevendende episoder af akut pancreatitis, og den kliniske fænotype er ikke meget forskellig fra andre ætiologier af sygdommen. Den langvarige inflammation skaber et tumorfremmende miljø, der prædisponerer for carcinogenese. Flere gener er blevet sat i forbindelse med den familiære form for pancreatitis, herunder PRSS1, SPINK1 og CFTR. Den øgede risiko for at udvikle PDAC er blevet anslået til mellem 26- og 87 gange.15,16,29,30
Familiært malignt melanom syndrom, også kendt som melanom-pankreaskræftsyndrom eller familiært atypisk multipel molær melanom syndrom, er en autosomal dominant sygdom, der er karakteriseret ved familiær forekomst af malignt melanom i huden og flere atypiske forstadieforløbslæsioner. Germlinemutationer i p16-genet (CDKN2A) er blevet rapporteret i mindst en fjerdedel af sådanne familier og er blevet associeret med bugspytkirtelkræft.31 I en analyse af 521 patienter, der opfyldte kriterierne for familiær bugspytkirtelkræft, havde 2,5 % germlinemutationer i CDKN2A, mens patienter med en familiehistorie med bugspytkirtelkræft og melanom havde germlinemutationer i CDKN2A i 7,8 % af tilfældene.32 Familiært malignt melanom-syndrom er forbundet med en 20-47 gange øget risiko for bugspytkirtelkræft.18 Patienter med dette syndrom har en tidligere debut af bugspytkirtelkræft sammenlignet med den generelle befolkning.33
Lynch syndrom er en arvelig årsag til kolorektal cancer forårsaget af mutationer i DNA-mismatch-reparationsgenerne MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2. En række ekstracoloniske tumorer er blevet associeret med denne lidelse, herunder pancreascancer. Risikoen for bugspytkirtelkræft kan være 9-11 gange større end gennemsnittet hos de berørte patienter.34,35 Mutationer i germinske mismatch-reparationsgener resulterer i manglende reparation af fejl, der indføres under DNA-replikation; disse fejl forkorter eller forlænger mikrosatellitter, hvilket fører til deres persistens på somatiske celler. Disse kan testes på somatiske tumorvævsprøver. Mikrosatellitinstabilitet er også en prognostisk faktor for overlevelsen. Den akkumulerede risiko for bugspytkirtelkræft hos patienter med Lynch-syndrom er ca. 3,7 %. Pancreastumorer, der udvikles hos patienter med Lynch syndrom, har ofte et karakteristisk medullært udseende og en fremtrædende lymfocytær infiltration. Personer med Lynch syndrom har en 8,6 gange øget risiko for udvikling af bugspytkirtelkræft sammenlignet med den generelle befolkning.36,37
Hereditary breast-ovarian cancer syndrome repræsenterer et andet genetisk syndrom, hvor der er rapporteret om en overhyppighed af forekomst af bugspytkirtelkræft. I familier med BRCA1/2-mutationer er risikoen for bugspytkirtelkræft 2-6 gange større, og debutalderen er yngre end gennemsnittet i den almindelige befolkning. BRCA1/2-mutationer forekommer hos 4-7 % af alle patienter med bugspytkirtelkræft.21,38,39
Familiær bugspytkirtelkræft defineres som at have mindst 2 førstegradsslægtninge med bugspytkirtelkræft, der forekommer i forbindelse med ingen af de genetiske kræftsyndromer, der er beskrevet ovenfor. Selv om dette syndrom ikke synes at følge et specifikt Mendelsk arveligt mønster, er der forskning i gang for at opnå en bedre forståelse af denne gruppe af patienter. Arvelige/familiære syndromer, der er forbundet med PDAC, er opført i tabel 2.
På grund af den lave forekomst af PDAC i den almindelige befolkning, med en livstidsrisiko på 1,5 %, er screening ikke mulig. Det bør dog overvejes hos højrisikopersoner, især hos personer med 5- til 10-fold eller højere øget risiko for PDAC. Dette scenario omfatter arvelige syndromer, der er forbundet med øget risiko for PDAC, og medlemmer af familier med familiær bugspytkirtelkræft. Formålet med screening er at opdage forstadier til læsioner eller tidlig kræft. Identifikation af PDAC på et tidligt stadium kan være afgørende for at forbedre overlevelsen, hvilket fremgår af den lille andel af patienter med lokaliseret kræft, der når op på en 5-års overlevelse på 31,5 %. Desuden tyder nylige data på, at nogle specifikke kimmutationer (hovedsagelig relateret til homolog reparation) kunne være terapeutisk målbare og kunne vejlede personlig terapi. Identifikation af patienter med prædisponerende genetiske faktorer kan forbedre de kliniske resultater.
Sagens resultat
Patienten havde en vellykket kurativ behandling og har i øjeblikket ingen tegn på kræft. Hans personlige historie med bugspytkirtelkræft og malignt melanom og en stærk familiehistorie med bugspytkirtelkræft – herunder 1 førstegradsslægtning (far) og 1 andengradsslægtning (farfar på faderens side) – giver ham og hans familie en øget risiko for fremtidige kræftformer, selv om denne øgede risiko endnu ikke er veldefineret. Hans nuværende kliniske præsentation svarer ikke til nogen af de ovenfor nævnte arvelige kræftsyndromer. Der synes at være en familiær form for vertikalt nedarvet modtagelighed for bugspytkirtelkræft i hans familie på trods af fraværet af klinisk signifikante mutationer i hans germline multigene arvelige panelundersøgelse for bugspytkirtelkræft. Mulige forklaringer på denne præsentation kan omfatte en ændring i et gen, som ikke kan påvises med den tilgængelige teknologi, eller der kan være tale om et helt andet, endnu ikke opdaget kræftrisikogen, som der endnu ikke findes test for. Da der ikke blev påvist nogen mutation, vil hans vurderede risiko for at udvikle en anden kræftsygdom hovedsagelig være baseret på hans medicinske og familiemæssige historie.
Patientens førstegradsslægtninge kan fortsat have en forhøjet risiko for at udvikle bugspytkirtelkræft. Han blev bedt om at underrette os, hvis der udvikles nye kræftformer i hans familie, så vi kan vurdere, om andre undersøgelser ville være hensigtsmæssige. Han og hans familiemedlemmer blev også opfordret til at overveje overvågningsmuligheder og til potentielt at deltage i kliniske forsøg med screening, tidlig påvisning og forebyggelse.
Konklusioner
Patienter, der modtager en diagnose af PDAC, bør gennemgå en evaluering for arvelige syndromer, der vides at være forbundet med en øget risiko for PDAC. Tilsvarende har personer med en familiehistorie med PDAC – uanset om de selv endnu ikke er ramt af kræft eller ej – som opfylder kriterierne for familiær bugspytkirtelkræft, eller personer med 3 eller flere diagnoser af bugspytkirtelkræft på samme side af deres familie, en øget risiko for bugspytkirtelkræft og bør være kandidater til genetisk testning, ligesom personer, der opfylder kriterierne for andre genetiske syndromer, der er forbundet med øget risiko for bugspytkirtelkræft, bør være kandidater til genetisk testning. En sådan genetisk test bør omfatte en omfattende gennemgang af familiens kræfthistorie, fortrinsvis med hjælp fra en genetisk rådgiver. Germline genetisk testning for kræftfølsomhed kan diskuteres med personer med en diagnose af bugspytkirtelkræft, selv om deres familiehistorie er ubemærket. Fordele og begrænsninger ved screening for bugspytkirtelkræft bør diskuteres med personer, hvis familiehistorie opfylder kriterierne for familiær PDAC og/eller genetisk modtagelighed for bugspytkirtelkræft.
Finansiel oplysning: Forfatterne har ingen væsentlige økonomiske interesser i eller andre relationer til producenten af et produkt eller udbyderen af en tjenesteydelse, der er nævnt i denne artikel.
1. Kræftfakta & tal 2020. American Cancer Society. Tilgået den 29. maj 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Bugspytkirtelkræft: statistik. Cancer.net. Tilgået 29. maj 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Tilgået den 29. maj 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tobak og risikoen for bugspytkirtelkræft: en gennemgang og metaanalyse. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alkoholforbrug og bugspytkirtelkræft; en sammenlagt analyse i International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreaskræft: resumé af en NIDDK-NCI-workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Familiær og sekundær primær bugspytkirtelkræft: en landsdækkende epidemiologisk undersøgelse fra Sverige. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Familiehistorie er en væsentlig risikofaktor for bugspytkirtelkræft: resultater fra en systematisk gennemgang og metaanalyse. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Meget høj risiko for kræft ved familiært Peutz-Jeghers-syndrom. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Arvelig pancreatitis og pancreascarcinom. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Risiko for adenocarcinom i bugspytkirtlen hos patienter med arvelig pancreatitis: en national udtømmende serie. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Kliniske og genetiske karakteristika for arvelig pancreatitis i Europa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Arvelig pancreatitis og risiko for bugspytkirtelkræft. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreaskræft og FAMMM-syndromet. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risiko for udvikling af bugspytkirtelkræft i familier med familiært atypisk multipel molarmelanom, der er forbundet med en specifik 19-deletion af p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Familiært pancreascarcinom hos jøder. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluering af kandidatgenerne MAP2K4, MADH4, ACVR1B og BRCA2 i familiær bugspytkirtelkræft: skadelige BRCA2-mutationer i 17 %. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Kræftrisici hos BRCA2-mutationsbærere. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Estimater af kræftrisikoen for BRCA1-mutationsbærere, der er identificeret i et risikovurderingsprogram. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risiko for bugspytkirtelkræft i familier med Lynch syndrom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancerrisiko hos mutationsbærere af DNA-mismatch-repair-gener. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familiær bugspytkirtelkræft: koncept, håndtering og problemer. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Opdatering om familiær bugspytkirtelkræft. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline og somatiske mutationer i STK11/LKB1 Peutz-Jeghers-genet i bugspytkirtel- og galdevejskræft. am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. An overview of hereditary pancreatitis. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Kort rapport: et familiært syndrom med bugspytkirtelkræft og melanom med en mutation i CDKN2-tumor-suppressor-genet. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1-, BRCA2-, PALB2- og CDKN2A-mutationer i familiær bugspytkirtelkræft: en PACGENE-undersøgelse. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Fænotypisk variation i otte udvidede CDKN2A germline mutation familiær atypisk multipel mole melanom-pancreascarcinom-pronerende familier: det familiære atypiske mole melanom-pancreascarcinom syndrom. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risiko for bugspytkirtelkræft i familier med Lynch syndrom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and non-carriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medullært karcinom i bugspytkirtlen hos en mand med arvelig nonpolyposis kolorektal cancer på grund af en mutation i MSH2 mismatch repair-genet. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline-mutation i familiært bugspytkirtelcarcinom. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. Forekomsten af bugspytkirtelkræft hos BRCA1- og BRCA2-mutationsbærere. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483