CLINICAL PHARMACACOLOGY
Den vigtigste farmakologiske virkning af Aredia er hæmning af knogleresorptionen. Selv om mekanismen for den antiresorptive virkning ikke er fuldstændig forstået, men man mener, at flere faktorer bidrager til denne virkning. Aredia adsorberer til calciumphosphat (hydroxyapatit)-krystaller i knogle og kan direkte blokere opløsningen af denne mineralkomponent i knogle. In vitro-undersøgelser tyder også på, at hæmning af osteoklastaktiviteten bidrager til hæmning af knogleresorptionen. I dyreforsøg hæmmer Aredia i de doser, der anbefales til behandling af hypercalcæmi, knogleresorption tilsyneladende uden at hæmme knogledannelse og mineralisering. Af relevans for behandlingen af hypercalcæmi ved malignitet er fundet, at Aredia hæmmer den accelererede knogleresorption, der skyldes osteoklasthyperaktivitet induceret af forskellige tumorer i dyreforsøg.
Farmakokinetik
Kræftpatienter (n=24), der havde minimal eller ingen knogleinvolvering, fik en intravenøs infusion af 30, 60 eller 90 mg Aredia over 4 timer og 90 mg Aredia over 24 timer (tabel 1).
Distribution
Den gennemsnitlige ± SD kropsretention af pamidronat blev beregnet til at være 54 ± 16 % af dosis over 120 timer.
Metabolisme
Pamidronat metaboliseres ikke og elimineres udelukkende ved renal udskillelse.
Udskillelse
Efter indgift af 30, 60 og 90 mg Aredia over 4 timer og 90 mg Aredia over 24 timer blev et samlet gennemsnit ± SD på 46 ± 16 % af lægemidlet udskilt uændret i urinen i løbet af 120 timer. Den kumulative urinudskillelse var lineært relateret til dosis. Den gennemsnitlige ± SD eliminationshalveringstid er 28 ± 7 timer. Gennemsnitlig ± SD total og renal clearance af pamidronat var henholdsvis 107 ± 50 mL/min og 49 ± 28 mL/min. Eliminationshastigheden fra knogle er ikke blevet bestemt.
Speciale befolkningsgrupper
Der foreligger ingen data om virkningerne af alder, køn eller race på farmakokinetikken af pamidronat.
Pædiatrisk
Pamidronat er ikke mærket til brug i den pædiatriske population.
Nyreinsufficiens
Farmakokinetikken af pamidronat blev undersøgt hos kræftpatienter (n=19) med normal og varierende grader af nyreinsufficiens. Hver patient modtog en enkelt dosis på 90 mg Aredia, som blev infunderet over 4 timer. Den renale clearance af pamidronat hos patienterne viste sig at være tæt korreleret med kreatininclearance (se figur 1). Der blev observeret en tendens til en lavere procentdel af lægemidlet, der udskilles uændret i urinen, hos patienter med nedsat nyrefunktion. De konstaterede bivirkninger viste sig ikke at være relateret til ændringer i den renale clearance af pamidronat. I betragtning af den anbefalede dosis, 90 mg infunderet over 4 timer, forventes ikke overdreven akkumulering af pamidronat hos nyrehæmmede patienter, hvis Aredia administreres månedligt.
Figur 1: Pamidronats renale clearance som en funktion af kreatininclearance hos patienter med normal og nedsat nyrefunktion. Linjerne er den gennemsnitlige forudsigelseslinje og 95 % konfidensintervaller.
Hepatisk insufficiens
Farmakokinetikken af pamidronat blev undersøgt hos mandlige kræftpatienter med risiko for knoglemetastaser med normal leverfunktion (n=6) og let til moderat leverfunktionsnedsættelse (n=7). Hver patient modtog en enkelt dosis på 90 mg Aredia, som blev infunderet over 4 timer. Selv om der var en statistisk signifikant forskel i farmakokinetikken mellem patienter med normal og nedsat leverfunktion, blev forskellen ikke anset for klinisk relevant. Patienter med nedsat leverfunktion udviste højere gennemsnitlige AUC- (53 %) og Cmax- (29 %) værdier og nedsat plasmaclearance (33 %). Ikke desto mindre blev pamidronat stadig hurtigt clearet fra plasmaet. Lægemiddelniveauer var ikke påviselige hos patienterne 12 til 36 timer efter lægemiddelinfusion. Da Aredia administreres på månedlig basis, forventes lægemiddelakkumulering ikke. Der anbefales ingen ændringer i Aredia-doseringsskemaet til patienter med let til moderat abnorm leverfunktion. Aredia er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion.
Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner
Der findes ingen humanfarmakokinetiske data for lægemiddelinteraktioner med Aredia.
Tabel 1: Gennemsnitlig (SD, CV%) farmakokinetiske parametre for pamidronat hos kræftpatienter (n=6 for hver gruppe)
| Dosis (infusionshastighed) |
Maksimal koncentration (µg/mL) |
Procent af dosis udskilles i urinen |
Samlet clearance (mL/min) |
Renal clearance (mL/min) |
| 30 mg (4 timer) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 timer) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 timer) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 timer) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Efter intravenøs indgift af radiomærket pamidronat i rotter blev ca. 50%-60% af forbindelsen hurtigt adsorberet af knogle og langsomt elimineret fra kroppen af nyrerne. Hos rotter, der fik 10 mg/kg bolusinjektioner af radioaktivt mærket Aredia, blev ca. 30% af forbindelsen fundet i leveren kort efter administrationen og blev derefter omfordelt til knogler eller elimineret af nyrerne i løbet af 24-48 timer. Undersøgelser af rotter, der fik injiceret radioaktivt mærket Aredia, viste, at stoffet hurtigt blev fjernet fra kredsløbet og hovedsageligt optaget af knogler, lever, milt, tænder og trachealbrusk. Radioaktiviteten blev elimineret fra de fleste bløde væv inden for 1-4 dage, var påviselig i lever og milt i henholdsvis 1 og 3 måneder og forblev høj i knogler, trachea og tænder i 6 måneder efter dosering. Optagelse i knogler skete fortrinsvis i områder med høj knogleomsætning. Den terminale fase af eliminationshalveringstiden i knogle blev anslået til ca. 300 dage.
Farmakodynamik
Det er blevet bemærket, at serumfosfatniveauerne er faldet efter indgift af Aredia, formentlig på grund af nedsat frigivelse af fosfat fra knogle og øget renal udskillelse, da parathyreoideahormonniveauerne, som normalt er undertrykt ved hypercalcæmi i forbindelse med malignitet, vender tilbage mod det normale. Fosfatbehandling blev givet til 30 % af patienterne som reaktion på et fald i serumfosfatniveauet. Fosfatniveauerne vendte normalt tilbage mod det normale inden for 7-10 dage.
Urinært calcium/kreatinin og urinhydroxyprolin/kreatinin-forholdet falder og vender normalt tilbage til inden for eller under det normale efter behandling med Aredia. Disse ændringer forekommer inden for den første uge efter behandlingen, ligesom fald i serumkalciumniveauet, og er i overensstemmelse med en antiresorptiv farmakologisk virkning.
Hypercalcæmi ved malignitet
Osteoklastisk hyperaktivitet, der resulterer i overdreven knogleresorption, er den underliggende patofysiologiske forstyrrelse ved metastatisk knoglesygdom og hypercalcæmi ved malignitet. Overdreven frigivelse af calcium i blodet, når knogler resorberes, resulterer i polyuri og gastrointestinale forstyrrelser med progressiv dehydrering og faldende glomerulær filtrationshastighed. Dette resulterer igen i øget renal resorption af calcium, hvorved der opstår en cyklus af forværret systemisk hypercalcæmi. Korrektion af overdreven knogleresorption og tilstrækkelig væskeadministration for at korrigere volumenunderskud er derfor afgørende for behandlingen af hypercalcæmi.
De fleste tilfælde af hypercalcæmi i forbindelse med malignitet forekommer hos patienter, der har brystkræft; pladecelletumorer i lunge eller hoved og hals; nyrecellecarcinom; og visse hæmatologiske maligniteter, såsom multipel myelom og nogle typer lymfomer. Nogle få mindre almindelige maligniteter, herunder vasoaktive tarmpeptidproducerende tumorer og kolangiokarcinom, har en høj forekomst af hypercalcæmi som en metabolisk komplikation. Patienter, der har hypercalcæmi som følge af malignitet, kan generelt inddeles i to grupper alt efter den involverede patofysiologiske mekanisme.
I humoral hypercalcæmi aktiveres osteoklaster, og knogleresorptionen stimuleres af faktorer som f.eks. parathyreoideahormonrelateret protein, der udarbejdes af tumoren og cirkulerer systemisk. Humoral hypercalcæmi forekommer normalt ved pladecellemaligniteter i lunge eller hoved og hals eller ved genitourinære tumorer som f.eks. nyrecellecarcinom eller ovariecancer. Skeletmetastaser kan være fraværende eller minimale hos disse patienter.
Tumorcellers omfattende invasion af knogle kan også resultere i hypercalcæmi på grund af lokale tumorprodukter, der stimulerer knogleresorptionen af osteoklaster. Tumorer, der almindeligvis er forbundet med lokalt medieret hypercalcæmi, omfatter brystkræft og multipel myelom.
Total serumkalciumniveauer hos patienter, der har hypercalcæmi som følge af malignitet, afspejler muligvis ikke hypercalcæmiens alvorlighed, da der almindeligvis er samtidig hypoalbuminæmi til stede. Ideelt set bør ioniserede calciumniveauer anvendes til at diagnosticere og følge hypercalcemiske tilstande; disse er imidlertid ikke almindeligt eller hurtigt tilgængelige i mange kliniske situationer. Derfor anvendes justering af den samlede serumkalciumværdi for forskelle i albuminniveauer ofte i stedet for måling af ioniseret calcium; der er flere nomogrammer i brug til denne type beregning (se DOSERING OG ADMINISTRATION).
Kliniske forsøg
I et dobbeltblindet klinisk forsøg blev 52 patienter, der havde hypercalcæmi som følge af malignitet, indskrevet til at modtage 30 mg, 60 mg eller 90 mg Aredia som en enkelt 24-timers intravenøs infusion, hvis deres korrigerede serumcalciumniveau var ≥ 12.0 mg/dL efter 48 timers saltvandshydrering.
Den gennemsnitlige baselinekorrigerede serumkalciumkoncentration for 30 mg-, 60 mg- og 90 mg-grupperne var henholdsvis 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL og 13,3 mg/dL.
Majoriteten af patienterne (64 %) havde fald i albuminkorrigerede serumkalciumniveauer inden for 24 timer efter behandlingsstart. De gennemsnitlige korrigerede serumcalciumniveauer på dage 2-7 efter påbegyndelse af behandling med Aredia var signifikant reduceret fra baseline i alle tre doseringsgrupper. Som følge heraf havde henholdsvis 40 %, 61 % og 100 % af patienterne, der fik henholdsvis 30 mg, 60 mg og 90 mg Aredia, 7 dage efter påbegyndt behandling med Aredia normale korrigerede serumcalciumniveauer. Mange patienter (33 %-53 %) i doseringsgrupperne på 60 mg og 90 mg havde fortsat normalt korrigerede serumkalciumniveauer eller et delvist respons ( ≥ 15 % fald i korrigeret serumkalcium fra baseline) på dag 14.
I et andet dobbeltblindet, kontrolleret klinisk forsøg blev 65 kræftpatienter, der havde korrigerede serumkalciumniveauer på ≥ 12.0 mg/dL efter mindst 24 timers saltvandshydrering blev randomiseret til at modtage enten 60 mg Aredia som en enkelt 24-timers intravenøs infusion eller 7,5 mg/kg etidronat-dinatrium som en 2 timers intravenøs infusion dagligt i 3 dage. Tredive patienter blev randomiseret til at modtage Aredia og 35 til at modtage etidronat-disodium.
Den gennemsnitlige baselinekorrigerede serumkalcium for Aredia 60-mg- og etidronat-disodiumgrupperne var 14.6 mg/dL og 13,8 mg/dL.
Da dag 7 havde 70 % af patienterne i Aredia-gruppen og 41 % af patienterne i etidronatdisodiumgruppen normale korrigerede serumcalciumniveauer (P < 0,05). Når partielle responders ( ≥ 15 % fald i serumkalcium fra baseline) også blev inkluderet, var responsraten 97 % for Aredia-gruppen og 65 % for etidronatdisodiumgruppen (P < 0,01). Det gennemsnitlige korrigerede serumkalcium for Aredia- og etidronatdisodiumgrupperne faldt fra baselineværdierne til henholdsvis 10,4 og 11,2 mg/dL på dag 7. På dag 14 havde 43 % af patienterne i Aredia-gruppen og 18 % af patienterne i etidronatdisodium-gruppen stadig normale korrigerede serumkalciumniveauer eller opretholdelse af et delvist respons. For responders i Aredia- og etidronatdisodiumgrupperne var medianvarigheden af responsen ens (henholdsvis 7 og 5 dage). Tidsforløbet af effekten på korrigeret serumkalcium er opsummeret i følgende tabel.
Ændring i korrigeret serumcalcium efter tid fra behandlingsstart
| Tid (timer) | Gennemsnitlig ændring fra baseline i korrigeret serumcalcium (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronatdiskodisodium | P-Værdi1 | |
| Baseline | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Sammenligning mellem behandlingsgrupper | |||
I et tredje multicenter, randomiseret, parallelt dobbeltblindet forsøg blev en gruppe på 69 kræftpatienter med hypercalcæmi indskrevet til at modtage 60 mg Aredia som en 4- eller 24-timers infusion, som blev sammenlignet med en gruppe, der blev behandlet med saltvand. Patienter, der havde et korrigeret serumkalciumniveau på ≥ 12,0 mg/dL efter 24 timers saltvandshydrering, var berettigede til dette forsøg.
De gennemsnitlige baselinekorrigerede serumkalciumniveauer for Aredia 60 mg 4-timers infusion, Aredia 60 mg 24-timers infusion og saltvandsinfusion var 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL og 13,7 mg/dL.
Dag 7 efter behandlingsstart havde 78 %, 61 % og 22 % af patienterne normale korrigerede serumkalciumniveauer for henholdsvis 60-mg 4-timers infusion, 60-mg 24-timers infusion og saltvandsinfusion. På dag 14 havde 39 % af patienterne i Aredia 60-mg 4 timers infusionsgruppen og 26 % af patienterne i Aredia 60-mg 24-timers infusionsgruppen normale korrigerede serumkalciumniveauer eller opretholdelse af et delvist respons.
For responders var den mediane varighed af fuldstændige responser 4 dage og 6 dage.5 dage for henholdsvis Aredia 60-mg 4-timers infusion og Aredia 60-mg 24-timers infusion.
I alle tre forsøg havde patienter, der blev behandlet med Aredia, lignende responsrater i tilstedeværelse eller fravær af knoglemetastaser. Samtidig indgift af furosemid havde ingen indflydelse på responsraten.
Det var 32 patienter, der havde tilbagevendende eller refraktær hypercalcæmi fra maligne sygdomme, der fik et andet forløb med 60 mg Aredia over en 4- eller 24-timers periode. Af disse viste 41 % et komplet respons og 16 % et delvist respons på genbehandling, og disse responders havde et fald på ca. 3 mg/dL i det gennemsnitlige korrigerede serumcalciumniveau 7 dage efter genbehandling.
I et fjerde multicenter, randomiseret, dobbeltblindet forsøg fik 103 patienter med cancer og hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium ≥ 12,0 mg/dL) 90 mg Aredia som en 2-timers infusion. Det gennemsnitlige korrigerede serumkalcium ved baseline var 14,0 mg/dL. Patienterne var ikke forpligtet til at modtage IV-hydrering før lægemiddeladministrationen, men alle forsøgspersoner modtog mindst 500 ml IV-hydrering med saltvand samtidig med pamidronat-infusionen. På dag 10 efter lægemiddelinfusion havde 70 % af patienterne normale korrigerede serumkalciumniveauer ( < 10,8 mg/dL).
Pagets sygdom
Pagets knoglesygdom (osteitis deformans) er en idiopatisk sygdom, der er karakteriseret ved kroniske, fokale områder af knogledestruktion kompliceret af samtidig overdreven knoglereparation, der påvirker en eller flere knogler. Disse forandringer resulterer i fortykkede, men svækkede knogler, der kan briste eller bøje under belastning. Tegn og symptomer kan være knoglesmerter, deformitet, frakturer, neurologiske forstyrrelser som følge af indespærring af kranie- og rygmarvsnerver og kompression af rygmarv og hjernestamme, øget hjertemængde til den involverede knogle, øget alkalisk fosfatase i serum (som afspejler øget knogledannelse) og/eller øget hydroxyprolinudskillelse i urinen (som afspejler øget knogleresorption).
Kliniske forsøg
I et dobbeltblindet klinisk forsøg blev 64 patienter med moderat til svær Paget’s sygdom i knogler indskrevet til at modtage 5 mg, 15 mg eller 30 mg Aredia som en enkelt 4-timers infusion på 3 på hinanden følgende dage, for samlede doser på 15 mg, 45 mg og 90 mg Aredia.
De gennemsnitlige baseline alkaliske serumfosfatase-niveauer var 1.409 U/L, 983 U/L og 1.085 U/L, og de gennemsnitlige baseline urinhydroxyprolin/kreatinin-forhold var 0,25, 0,19 og 0,19 for henholdsvis 15-mg-, 45-mg- og 90-mg-grupperne.
Virkningerne af Aredia på alkalisk fosfatase i serum (SAP) og forholdet hydroxyprolin/kreatinin i urinen (UOHP/C) er opsummeret i følgende tabel.
Procentdel af patienter med signifikante % fald i SAP og UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||||
| % Nedsættelse | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg | ||
| ≥ 50 | 26 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 | |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 | ||
Medianen af de maksimale procentvise fald fra baseline i forholdet mellem alkalisk fosfatase i serum og hydroxyprolin/kreatinin i urinen var 25 %, 41% og 57% og 25%, 47% og 61% for henholdsvis 15-mg-, 45-mg- og 90-mg-grupperne. Mediantiden til respons ( ≥ 50 % fald) for alkalisk fosfatase i serum var ca. 1 måned for 90-mg-gruppen, og responsvarigheden varierede fra 1 til 372 dage.
Ingen statistisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne eller statistisk signifikante ændringer fra baseline blev observeret for knoglesmertespons, mobilitet og global evaluering i 45-mg- og 90-mg-grupperne. Forbedring af radiologiske læsioner optrådte hos nogle patienter i 90-mg-gruppen.
25 patienter, der havde Paget’s sygdom, blev genbehandlet med 90 mg Aredia. Af disse havde 44 % et ≥ 50 % fald i alkalisk fosfatase i serum fra baseline efter behandlingen, og 39 % havde et ≥ 50 % fald i forholdet hydroxyprolin/kreatinin i urinen fra baseline efter behandlingen.
Osteolytiske knoglemetastaser ved brystkræft og osteolytiske læsioner ved multipel myelom
Osteolytiske knoglemetastaser forekommer almindeligvis hos patienter med multipel myelom eller brystkræft. Disse kræftformer udviser et fænomen, der er kendt som osteotropisme, hvilket betyder, at de har en ekstraordinær affinitet for knogler. Fordelingen af osteolytiske knoglemetastaser i disse kræftformer er overvejende i det aksiale skelet, især rygsøjlen, bækkenet og ribbenene, snarere end i det appendikulære skelet, selv om læsioner i det proximale femur og humerus ikke er ualmindelige. Denne fordeling svarer til den røde knoglemarv, hvor en langsom blodgennemstrømning muligvis fremmer fasthæftningen af metastaserende celler. Forholdet mellem overflade og volumen i trabekulær knogle er meget højere end i kortikal knogle, og derfor har sygdomsprocesser tendens til at forekomme mere floridt i trabekulær knogle end på steder med kortikalt væv.
Disse knogleforandringer kan resultere i, at patienterne har tegn på osteolytisk skeletdestruktion, der fører til alvorlige knoglesmerter, som kræver enten strålebehandling eller narkotiske analgetika (eller begge dele) til symptomlindring. Disse forandringer forårsager også patologiske knoglebrud i både det aksiale og appendikulære skelet. Axiale skeletfrakturer i hvirvellegemerne kan føre til kompression af rygmarven eller kollaps af hvirvellegemerne med betydelige neurologiske komplikationer til følge. Desuden kan patienterne opleve episode(r) af hypercalcæmi.
Kliniske forsøg
I et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg blev 392 patienter med fremskreden multipel myelom indskrevet til at modtage Aredia eller placebo i tillæg til deres underliggende antimyelombehandling for at bestemme effekten af Aredia på forekomsten af skeletrelaterede hændelser (SRE). SRE’er blev defineret som episoder af patologiske frakturer, strålebehandling af knogler, kirurgi af knogler og kompression af rygmarven. Patienterne fik enten 90 mg Aredia eller placebo som en månedlig 4 timers intravenøs infusion i 9 måneder. Af de 392 patienter kunne 377 evalueres med hensyn til effekt (196 Aredia, 181 placebo). Andelen af patienter, der udviklede nogen SRE, var signifikant mindre i Aredia-gruppen (24 % vs. 41 %, PO.001), og den gennemsnitlige skeletmorbiditetsrate (#SRE/år) var signifikant mindre for Aredia-patienter end for placebo-patienter (gennemsnit: 1,1 vs. 2,1, P < .02). Tiderne til den første SRE-forekomst, patologisk fraktur og stråling til knogle var signifikant længere i Aredia-gruppen (henholdsvis P = .001, .006 og .046). Desuden fik færre Aredia-patienter en patologisk fraktur (17 % vs. 30 %, P=.004) eller havde brug for stråling til knogle (14 % vs. 22 %, P=.049).
Dertil kommer, at der ved den sidste måling skete fald i smertescore fra baseline for de Aredia-patienter, der havde smerter ved baseline (P=.026), men ikke i placebogruppen. Ved den sidste måling blev der observeret en forværring fra baseline i placebogruppen for Spitzer-variablen for livskvalitet (P < .001) og ECOG-præstationsstatus (P < .011), mens der ikke blev observeret nogen signifikant forværring fra baseline i disse parametre hos Aredia-behandlede patienter.*
Efter 21 måneder forblev andelen af patienter, der oplevede en skeletal hændelse, signifikant mindre i Aredia-gruppen end i placebogruppen (P=.015). Desuden var den gennemsnitlige skeletmorbiditetsrate (#SRE/år) 1,3 vs. 2,2 for Aredia-patienter vs. placebo-patienter (P=.008), og tiden til første SRE var signifikant længere i Aredia-gruppen sammenlignet med placebo (P=.016). Færre Aredia-patienter fik vertebrale patologiske frakturer (16 % vs. 27 %, P=.005). Overlevelsen for alle patienter var ikke forskellig mellem behandlingsgrupperne.
To dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede forsøg sammenlignede sikkerheden og virkningen af 90 mg Aredia infunderet over 2 timer hver 3. til 4. uge i 24 måneder med placebo med hensyn til forebyggelse af SRE’er hos brystkræftpatienter med osteolytiske knoglemetastaser, som havde en eller flere overvejende lytiske metastaser med en diameter på mindst 1 cm: det ene hos patienter, der blev behandlet med antmeoplastisk kemoterapi, og det andet hos patienter, der blev behandlet med hormonel antineoplastisk behandling ved forsøgets start.
382 patienter, der modtog kemoterapi, blev randomiseret, 185 til Aredia og 197 til placebo. 372 patienter, der modtog hormonel behandling, blev randomiseret, 182 til Aredia og 190 til placebo. Alle undtagen tre patienter kunne evalueres med hensyn til effekt. Patienterne blev fulgt i 24 måneders behandling eller indtil de gik ud af studiet. Den mediane varighed af opfølgningen var 13 måneder hos patienter, der modtog kemoterapi, og 17 måneder hos patienter, der modtog hormonbehandling. Femogtyve procent af patienterne i kemoterapistudiet og 37 % af patienterne i hormonterapistudiet modtog Aredia i 24 måneder. Effektivitetsresultaterne er vist i nedenstående tabel:
| Brystkræftpatienter Modtager kemoterapi |
Brystkræftpatienter Modtager hormonbehandling |
|||||||||||||
| Any SRE | Stråling | Frakturer | Enhver SRE | Stråling | Frakturer | |||||||||
| A | P | A | P | P | A | A | P | A | P | A | P | A | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 | ||
| Skeletal Morbiditetsprocent (#SRE/år) Gennemsnit |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0,6 | 1,2 | 1,6 | 2,2 | ||
| P-Værdi | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||||
| Andel af patienter, der har en SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% | ||
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||||
| Mediantid til SRE (måneder) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.8 | ||
| P-Value | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||||
| †Frakturer og stråling til knogler var to af flere sekundære endepunkter. Den statistiske signifikans af disse analyser kan være overvurderet, da der blev udført mange analyser. **NR = Ikke opnået. |
||||||||||||||
Røntgenrespons på knoglelæsioner blev vurderet radiografisk ved baseline og efter 3, 6 og 12 måneder. Den komplette + delvise responsrate var 33 % hos Aredia-patienter og 18 % hos placebo-patienter, der blev behandlet med kemoterapi (P=.001). Der blev ikke set nogen forskel mellem Aredia og placebo hos hormonbehandlede patienter.
Smerte- og smertescorer, ECOG præstationsstatus og Spitzer livskvalitetsindeks blev målt ved baseline og med jævne mellemrum i løbet af forsøgene. Ændringerne fra baseline til den sidste gennemførte måling er vist i følgende tabel:
Middelværdi af ændring (Δ) fra baseline ved sidste måling
| Brystkræftpatienter Modtager kemoterapi |
Brystkræftpatienter Modtager hormonel behandling |
|||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | |||||
| N | Middel Δ | N | Middel Δ | Middel Δ | P-Værdi* | N | Middel Δ | N | Middel Δ | P-Value* |
| Smertescore | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 |
| Smertestillende score | 175 | +0.74 | 183 | +1.55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 |
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0.90 | .773 |
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2,05 | .409 |
| Sænkninger i smerte, analgetikascore og ECOG PS og stigninger i Spitzer QOL indikerer en forbedring fra baseline. *Den statistiske signifikans af analyserne af disse sekundære endepunkter for smerte, livskvalitet og præstationsstatus i alle tre forsøg kan være overvurderet, da der blev udført mange analyser. |
||||||||||
Dyretoksikologi
Både hos rotter og hunde er nefropati blevet forbundet med intravenøs (bolus og infusion) indgift af pamidronat.
To 7-dages intravenøse infusionsundersøgelser blev udført hos hund, hvor pamidronat blev givet i 1, 4 eller 24 timer i doser på 1-20 mg/kg i op til 7 dage. I den første undersøgelse blev stoffet godt tolereret ved 3 mg/kg (1,7 x højeste anbefalede humane dosis for en enkelt intravenøs infusion), når det blev givet i 4 eller 24 timer, men nyrefund såsom forhøjede BUN- og kreatininniveauer og renal tubulær nekrose opstod, når 3 mg/kg blev infunderet i 1 time og ved doser på ≥ 10 mg/kg. I det andet studie blev der observeret let renal tubulær nekrose hos 1 mand ved 1 mg/kg, når den blev infunderet i 4 timer. Yderligere fund omfattede forhøjede BUN-niveauer hos flere behandlede dyr og renal tubulær dilatation og/eller inflammation ved ≥ 1 mg/kg efter hvert infusionstidspunkt.
Pamidronat blev givet til rotter i doser på 2, 6 og 20 mg/kg og til hunde i doser på 2, 4, 6 og 20 mg/kg som en 1-times infusion, en gang om ugen, i 3 måneder efterfulgt af en 1-måneders restitutionsperiode. Hos rotter blev nefrotoksicitet observeret ved ≥ 6 mg/kg og omfattede forhøjet BUN- og kreatininindhold samt tubulær degeneration og nekrose. Disse fund var stadig til stede ved 20 mg/kg ved afslutningen af restitutionsperioden. Hos hunde opstod moribunditet/død og nyretoksicitet ved 20 mg/kg, ligesom nyrefund med forhøjet BUN- og kreatininindhold ved ≥ 6 mg/kg og renal tubulær degeneration ved ≥ 4 mg/kg. Nyreforandringerne var delvist reversible ved 6 mg/kg. I begge undersøgelser blev det dosisniveau, der ikke gav nogen skadelige nyrevirkninger, anset for at være 2 mg/kg (1,1 x HRHD for en enkelt intravenøs infusion).