Trods forskelligheden mellem de euroamerikanske og indianske samfund har krige mellem de to samfund haft visse træk til fælles. I de fleste konfliktperioder havde euroamerikanerne indianske allierede; euroamerikanske borgersoldater havde en tendens til større brutalitet og mindre militær disciplin end professionelle soldater; nomadiske grupper af indianere førte normalt krig mere ihærdigt end de mere fastboende; og krigens udbrud og udvidelse skyldtes normalt et euroamerikansk ønske om at erhverve indiansk land.
I løbet af det 16. og 17. århundrede etablerede de europæiske magter militære tilstedeværelser i Nordamerika, hvorfra de kunne gøre og forsvare krav – gennem opdagelsesret, bosættelse eller erobring – på store dele af et kontinent, der allerede var beboet af indianere. Som svar herpå førte mange indianske indianere krige for at modstå den europæiske koloniale dominans. I det syttende århundrede truede Powhatan-konføderationen Virginia-koloniens eksistens med angreb i 1622 og 1644. Fire årtier efter deres ødelæggelse af Pequots i Pequot-krigen (1636-37) stod kolonisterne i New England over for et massivt oprør blandt de algonquier, der boede inden for deres grænser, i King Philip’s War (1675-76). Pueblo-oprøret (1680) drev spanierne ud af New Mexico i tretten år. I det attende århundrede erhvervede kolonister i Virginia og Carolina med magt land fra Tuscaroras, Yamasees og Cherokees, mens franskmændene nedkæmpede den væbnede modstand fra Natchez, Chickasaw og Fox.
I disse og andre krige flirtede mange grupper af indianere med en forenet pan-indisk alliance mod kolonisterne, men sådanne alliancer nåede som regel ikke at bære frugt. Med det franske nederlag i den franske og indianske krig (1754-63) oplevede indianerne vest for Appalacherne, at deres overlevelse var truet, fordi de ikke længere kunne spille franskmændene ud mod englænderne. Da de var klar over, at tilstedeværelsen af kun én europæisk magt i deres nærhed betød, at det gamle handelssystem var brudt sammen, samlede Ottawa-høvdingen Pontiac i 1763 mange grupper, der tidligere var allierede med franskmændene, i et forsøg på at fordrive englænderne fra Ohio-dalen. Pontiacs oprør (1763-66) var ganske vist relativt vellykket med hensyn til at cementere en pan-indisk alliance, men det mislykkedes i sidste ende. Den engelske regering forsøgte at opnå fred i 1763 ved hjælp af en kongelig proklamation, der adskilte indianere og engelske bosættere på toppen af Appalacherne. Mens proklamationens løfte om, at alt land vest for Appalacherne ville blive reserveret til indianerne, svækkede Pontiacs alliance, gjorde det intet for at mindske det euro-amerikanske pres på indianernes land, da amerikanske handelsmænd, besættere og spekulanter uhæmmet strømmede ind i Ohio-dalen.
I hele kolonitiden overlejrede europæiske imperiale rivaliseringer krigshandlinger mellem europæere og indianere. For eksempel støttede franskmændene under kong Williams (1689-97), dronning Annes (1702-13) og kong George’s (1744-48) krige algonquiernes togter mod de engelske kolonier, mens New Englands domesticerede indianere og visse irokesiske allierede støttede englænderne. I den franske og indianske krig gjorde franskmændene og deres for det meste algonquiske allierede i begyndelsen imponerende fremskridt i retning af at kontrollere Ohio-dalen, begyndende med Braddock’s Defeat (1755), blot for at blive overvundet af de mere talrige englændere og deres irokesiske støtter. Indianerne kæmpede som europæiske allierede i disse krige for at fremme deres egne opfattede interesser i at skaffe våben og andre handelsvarer og fanger med henblik på adoption, status eller hævn. Indtil afslutningen af den franske og indianske krig lykkedes det indianerne at bruge disse imperiale konkurrencer til at bevare deres handlefrihed.
Revolutionskrigen tvang imidlertid indianerne i de østlige skovområder til at handle med et USA, der ved Paristraktaten (1783) havde erhvervet alle britiske krav syd for de Store Søer og øst for Mississippi. USA tilskyndede til bosættelse i de nyerhvervede områder, og det deraf følgende euroamerikanske pres på indianernes land gav anledning til sporadiske kampe i det gamle nordvestlige område. I slutningen af 1780’erne iværksatte Shawnees og andre indianere angreb, der fejede hen over Indiana, Ohio og det vestlige Pennsylvania og slog kontingenter af den amerikanske hær solidt ned i 1790 (“Harmar’s Defeat”) og 1791 (“St. Clair’s Defeat”, der påførte de 1.400 amerikanere under Arthur St. Clair 900 tab på 1.400 amerikanske soldater). Det tog indtil 1794, før amerikanske tropper fik nedkæmpet indianerkrigerne i slaget ved Fallen Timbers, hvor general Anthony Wayne afgørende besejrede indianerne og sikrede det gamle nordvestlige område – indtil videre – til euro-amerikansk kontrol.
Efter deres nederlag i 1794 og Greenville-traktaten (1795) fortsatte indianernes landområde med at skrumpe ind indtil 1809, hvor Shawnee-brødrene Tecumseh og Tenskwatawa fostrede et budskab om indiansk enhed og nativisme blandt stammerne i det gamle nordvestlige område. Spændingerne i regionen kulminerede, da indianerne udnyttede krigen i 1812 mellem USA og England til at føre deres egen krig. På trods af flere indledende sejre på slagmarken lykkedes det ikke disse indianske bestræbelser at gøre mere end kortvarigt at forsinke færdiggørelsen af det amerikanske herredømme i det gamle nordvestlige område. Et sidste indiansk forsøg mislykkedes i Black Hawk War (1832).
I syd gik forskellige Creek-ledere sammen for at udfordre den hvide indtrængen. Selv om nogle creeks gik ind for imødekommenhed, blev deres stemmer ikke hørt, da hvide fra Georgia, Alabama, Kentucky og Tennessee, de sidste under ledelse af Andrew Jackson, søgte land og hævn for påståede grusomheder begået af creeks. Den deraf følgende Creek-krig (1811-14) endte med slaget ved Horseshoe Bend i Alabama, hvor 800 indianere døde, hvilket var det største tab i et indiansk slag i USA’s historie. Cherokeerne blev drevet vestpå i Trail of Tears (1838-39). De fleste af Floridas indianere blev erobret og tvunget vestpå i seminole-krigene (1818; 1835-42; 1855-58). Ligesom indianerne i det gamle nordvestlige område var sydstaternes indianere bukket under for USA’s ekspansion.
Freden, der kun blev afbrudt af periodisk væbnet modstand mod forflytningspolitikken, varede indtil afslutningen af den mexicanske krig i 1848. Efter denne konflikt stod den amerikanske regering og indianerne vest for Mississipi-floden over for en ny bølge af migration mod vest, som blev drevet frem af guldfund i Californien. De folkerige, men atomiserede indianere i Californien stod over for lokale besætninger og militser snarere end føderale tropper. Resultatet var ødelæggende; hvis euroamerikanerne begik folkedrab mod indianerne noget sted på kontinentet, så var det i Californien. Mellem 1850 og 1860 reducerede krig, sygdom og sult befolkningen af indianere i Californien fra 150.000 til 35.000. Da guldgravere fandt guld i det nordvestlige Stillehavsområde, brød krigshandlinger ud i denne region. Den amerikanske hær engagerede sig i Rogue River (1855-56), Yakima (1855-56) og Spokane (1858) krigene for at tvinge en række stammer ind i reservater i de østlige dele af Oregon og Washington.
Modocs og Nez Percé gjorde den mest beslutsomme modstand i det nordvestlige Stillehavsområde. Førstnævnte, under ledelse af Keintpoos, forskansede sig i et ti kvadratkilometer stort område med lavaaflejringer fyldt med huler og skyttegrave. Fra denne fordelagtige position holdt 60 Modoc-krigere 1.000 føderale tropper fra sig i syv måneder i 1873. Da Modoc-krigerne endelig overgav sig, henrettede USA fire af deres ledere og sendte resten af dem til indianerterritoriet. Nez Percé-folket, under ledelse af høvding Joseph, førte hæren gennem mere end 1.500 miles af barskt territorium i Idaho, Wyoming og Montana, indtil de fleste blev taget til fange kort før de forsøgte at krydse den canadiske grænse i 1877.
I første omgang søgte USA at beskytte de overlandsstier, der førte til vestkysten, mod mulige indianske angreb. Selv om disse angreb var minimale i 1840’erne, mærkede indianerne tidligt migranternes tilstedeværelse, da de medbragte sygdomme og udtyndede vildtet langs ruterne. Sådanne følgevirkninger optrappede spændingerne. Traktaten i Fort Laramie, der blev sponsoreret af USA i 1851, forsøgte at bevare freden på sletterne ved at begrænse stammerne til bestemte områder. Alligevel udbrød der kampe, da parterne stort set ignorerede traktatens betingelser, og den amerikanske migration fortsatte med at have skadelige virkninger på de bøffelbesætninger, som slettens indianere var afhængige af for at kunne forsørge sig selv. Selv om amerikanernes vandring mod vest midlertidigt aftog under borgerkrigen, var spændingerne mellem indianere og bosættere fortsat store. I Minnesota angreb grupper af østlige siouxer amerikanske bosættelser i 1862, men blev udsat for gengældelse fra amerikanske tropper, som skubbede mange af dem ud på sletterne. Disse siouxer stod over for relativt disciplinerede amerikanske tropper og klarede sig meget bedre end cheyennerne og arapahos gjorde i hænderne på en frivillig milits fra Colorado. Sporadiske indianerangreb på rejsende på Santa Fe Trail førte til frygt i Colorado for en omfattende indianerkrig. I håb om at kunne foretage et forebyggende angreb ledte John Chivington frivillige fra Denver i slagtningen af størstedelen af Black Kettles Cheyenne-gruppe sammen med nogle sydlige Arapahos nær Sand Creek – et sted i det sydøstlige Colorado, hvor den amerikanske regering havde lovet dem sikkerhed. Sand Creek-massakren (1864) fremskyndede Cheyenne- og Arapaho-hævnen, da de sluttede sig til siouxerne i det, der skulle blive en sporadisk tyveårig krig mod USA. I Plains Indians Wars (1854-90) førte amerikanske soldater krig for at åbne sletterne for sikker rejse og bosættelse ved at indskrænke indianerne til reservater; Plains indianerkrigere søgte at øge deres individuelle status gennem krigshandlinger af tapperhed og bevarelse af deres levevis. Plains-indianerne stod nu over for et stort antal euroamerikanere, fordi udviklingen af jernbanen gav hvide soldater og bosættere effektiv og økonomisk transport til det omstridte område. I sidste ende undertrykte USA’s ødelæggelse af indianernes vigtigste fødekilde – bøflerne – kombineret med vedvarende angreb på indianerlandsbyer indianerne på sletterne.
Nuvel, Plains indianere mødte en livlig modstand. I nord stoppede Oglala-høvdingen Red Clouds krigere bygningen af Bozeman Trail mellem Fort Laramie og det vestlige Montana (1866-67). I 1868 fik siouxerne amerikanske traktatgarantier for deres territorium, herunder Black Hills i South Dakota. På de nordlige sletter viste disse sejre sig dog at være kortvarige. Opdagelsen af guld i Black Hills i 1870’erne førte til nyt hvidt pres på siouxernes land, da USA ikke levede op til betingelserne i Fort Laramie-traktaten fra 1868. Crow- og shoshone-krigere hjalp de amerikanske soldater i deres bestræbelser på at erobre og pacificere Sioux-området. Hæren var fast besluttet på at hævne tilintetgørelsen af George Armstrong Custer og en stor del af det syvende kavaleri i slaget ved Little Bighorn i 1876, og hæren holdt ud, indtil de sidste af de nordlige sletteindianere overgav sig. I 1877 var den væbnede modstand fra siouxerne stort set ophørt, da høvding Sitting Bull flygtede til Canada og Crazy Horse overgav sig.
På de sydlige sletter gik Kiowas, Comanches og sydlige Cheyennes en lignende skæbne i møde. Indespærret af texanere i syd og bosættere langs Platte-floden i nord indvilligede disse indianere i at leve i reservater ved traktaten om Medicine Lodge i 1867 til gengæld for beskyttelse og forsyninger fra den føderale regering. Da den føderale regering ikke leverede de lovede forsyninger, forlod indianerne reservaterne for at gå på jagt og gennemføre røverier. General Philip H. Sheridan og andre officerer tog til genmæle med vinterkampagner mod indianerlandsbyer i regionen fra 1868. Krigen varede indtil 1875, hvorefter næsten alle sydlige Plains-indianere havde underkastet sig livet i reservaterne. Den endelige afslutning kom i den tragedie, der er kendt som slaget ved Wounded Knee (1890).
I det amerikanske sydvestlige område, som var den sidste region i USA, der var udsat for et intenst euroamerikansk pres for at få land, stod forskellige grupper af apacher under ledelse af fremtrædende ledere som Cochise, Victorio og Geronimo for den måske mest langvarige militære modstand fra indianerne mod den euroamerikanske ekspansion. I modsætning til de nærliggende Navajo’er, hvis mere stillesiddende tilværelse havde været med til at tvinge dem til at overgive sig i 1860’erne, konfronterede udsigten til overgivelse til amerikanske tropper apacherne med en katastrofal livsstilsændring. Desuden boede apacherne i et mere barskt område end navajoerne, og deres mere nomadiske tilværelse gjorde det lettere for dem at krydse og krydse den mexicanske grænse igen og igen, da de flygtede fra de amerikanske tropper. Apache-modstanden fik først en ende i 1886, efter at hæren sendte tusindvis af tropper til regionen og gav dem lov til at krydse den mexicanske grænse i jagten på apacherne.