Myasthenia Gravis

Myastenie gravis je autoimunitní onemocnění, které má za následek svalovou únavu a slabost v průběhu celého dne. Příznaky se zlepšují při odpočinku. Jejími hlavními příznaky, se kterými se může oftalmolog setkat, jsou ptóza, diplopie, variabilní obrny mimokulárních svalů nebo inkomitantní strabismus a zevní oftalmoplegie. Toto onemocnění se léčí medikamentózně.

Myasthenia Gravis Kód MKN-9: bez akutní exacerbace 358.00; s akutní exacerbací 358.01

Onemocnění

Myasthenia Gravis (MG) je autoimunitní onemocnění, při kterém protilátky ničí nervosvalová spojení, což vede ke svalové slabosti a únavě. MG postihuje volní svaly těla, ale svaly a motorické nervy jsou neporušené. Nejprve bývají postiženy menší svaly, s postupujícím onemocněním dochází k postižení větších svalů. Oční MG postihuje pouze oční svaly. Systémová MG postihuje oční svaly (často se jedná o prezentační příznak) a další dobrovolné svaly. Přibližně u 85 % pacientů, u nichž se projevují pouze oční příznaky MG, se do 2 let od projevu MG vyvine systémová MG.

Etiologie

MG je získané autoimunitní onemocnění. Není dědičné. Vrozená MG je však vzácné neimunitní dědičné onemocnění. Další informace o vrozené myastenii gravis naleznete v kategorii Dětská oftalmologie pod článkem Vrozená myastenie gravis.

Rizikové faktory

U získané MG nejsou známy žádné rizikové faktory. Zhoršující faktory, jako je těhotenství, emoční stres, infekce, nadměrné množství alkoholu, UV záření, extrémní teploty, onemocnění štítné žlázy a některé léky, mohou onemocnění zhoršovat a jsou spojovány s myastenickými krizemi.

Patofyziologie

Protilátky namířené proti místům acetylcholinových (ACh) receptorů v postsynaptickém nervosvalovém spojení (NMJ) jsou napadány, ničeny a jejich počet se nakonec sníží přibližně o 66 %. Tyto protilátky způsobují blokádu ACh receptorů, poškození membrány zprostředkované komplementem a urychlují degradaci ACh, čímž snižují jeho účinek na NMJ. Množství ACh uvolňovaného z presynaptického terminálu je normální, ale protože je počet receptorů snížen, může být amplituda koncových potenciálů na NMJ příliš nízká na to, aby vyvolala akční potenciál. V důsledku zhoršeného přenosu dochází k oslabení svalů. Tato svalová slabost se zvyšuje při trvalé svalové aktivaci, což vede ke zvýšené únavě při používání a zlepšení příznaků při odpočinku.

Normálně se při trvalé svalové aktivaci uvolňuje menší množství ACh s každým dalším impulsem, ale přenos není ovlivněn a svalová síla je zachována. U MG vede snížené množství ACh uvolňovaného při trvalé svalové aktivaci k dalšímu poškození přenosu NMJ. To je základem svalové únavy a elektrofyziologického poklesu pozorovaného u MG.

Diagnostika

K definitivní diagnóze MG, ať už systémové nebo oční, slouží různé klinické, farmakologické a sérologické testy.

Historie

Pacient se prezentuje stížnostmi na kolísavou únavu, zhoršující se svalovou slabost večer a/nebo při delším užívání a výrazné zlepšení při odpočinku.

Onemocnění má bimodální průběh, má časný vrchol ve druhé a třetí dekádě a pozdní vrchol v šesté až osmé dekádě. Časný vrchol vykazuje převahu žen, přibližně 3:1, a souvislost s HLA-B8, HLA-DR3 a HLA-DR1, přičemž posledně jmenovaný je specifičtější pro oční MG. Zajímavé je, že pozdní vrchol vykazuje převahu mužů a souvislost s HLA-B27 a HLA-DR2.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření se liší podle toho, které svaly jsou postiženy. Stálým nálezem je variabilní svalová slabost a únavnost.

Příznaky

Nejčastějšími příznaky jsou oční. Z nich je nejčastějším příznakem ptóza. Zpočátku se ptóza může projevovat jako jednostranná, často se přesouvá z jednoho oka na druhé, aby nakonec zahrnovala oboustranná horní víčka. Pro myastenickou ptózu je typický Coganův záškub víček a průkaz Heringova zákona o stejné inervaci. Coganův záškub víček se vyvolá tak, že se pacient podívá dolů a poté nahoru. Při sakádě postiženého oka nahoru dojde k přestřelení horního víčka. Heringův zákon stejné inervace říká, že vzájemné oční svaly každého oka jsou inervovány stejně. Manuální elevace více ptotického víčka tak snižuje svalovou sílu potřebnou k udržení víčka ve zvýšené poloze, a tak se kontralaterální levator palpebrae superioris uvolňuje a způsobuje zhoršování ptózy. Heringův zákon se však může projevit i u jiných typů ptózy.

Dalšími častými očními příznaky jsou inkomitantní strabismus, zevní oftalmoplegie, napodobující obrny motorických kraniálních nervů. Zornice nejsou u MG nikdy postiženy. Systémové příznaky zahrnují variabilní svalovou slabost a únavu žvýkacích svalů, mimiky, řeči, extenzorů krku, proximálních svalů končetin a dýchacích svalů v pozdní fázi onemocnění.

Příznaky

Hlavním příznakem je variabilní svalová slabost a únavnost, která se zhoršuje během dne a vrcholí večer. Nejčastěji jsou postiženy svaly levator palpebrae superioris, extraokulární svaly, orbicularis oculi, svaly podílející se na mimice, žvýkání, řeči, extenzory krku a proximální svaly končetin (triceps, deltoid, iliopsoas). Zjistilo se, že nejčastějšími příznaky jsou rovněž oční příznaky. U více než 50 % pacientů s MG se vyskytuje ptóza, inkomitantní strabismus a/nebo zevní oftalmoplegie. Ty jsou obvykle oboustranné a asymetrické. Progrese příznaků je zákeřná a trvá týdny až měsíce. Oftalmoparéza je u MG častá. EOM jsou malé svaly, u nichž se malá svalová slabost stává symptomatickou ve srovnání s většími svaly končetin. EOM jsou z 80 % tvořeny jedinými inervovanými záškubovými vlákny s vysokou frekvencí vypalování. To zvyšuje jejich citlivost na únavu. Ze všech EOM bývá nejčastěji postižen mediální přímý sval (MR). Postižení MR má za následek špatnou addukci a inkomitantní strabismus.

Klinická diagnóza

Na MG je třeba mít vysoké podezření, pokud anamnéza a hlavní příznaky a symptomy pacienta naznačují variabilní svalovou slabost a únavu, která se zhoršuje večer nebo při delším používání a zlepšuje se při odpočinku. Rychlým testem v ordinaci může být požádat pacienta, aby se podíval nahoru a vydržel v této poloze, a poté pozorovat, zda dochází k takové únavě levatorního svalu, že horní víčka začnou při pohledu nahoru sjíždět dolů. Definitivní diagnóza se stanoví pomocí různých klinických, farmakologických a sérologických testů.

Diagnostické testy

Edrofoniový (Tensilon) test:

Edrofoniový chlorid inhibuje acetylcholinesterázu, čímž prodlužuje přítomnost acetylcholinu na nervosvalovém spojení. To má za následek zvýšení svalové síly. Tento test je užitečný pouze u pacientů s objektivním, měřitelným nálezem při fyzikálním vyšetření, jako je ptóza nebo tropie. U ptózy je pozitivním testem zvednutí očních víček za 2-5 minut po podání přípravku Tensilon. Negativní odpověď je žádné zlepšení do 3 minut. Ve srovnání s jinými diagnostickými testy má test Tensilon poměrně nízkou citlivost, přibližně 60 % pro MG. Falešně pozitivní výsledky se vyskytují u pacientů s Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem (LEMS), amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) a lokalizovanými intrakraniálními masivními lézemi. Edrofoniumchlorid může způsobit nadměrnou aktivaci parasympatického systému a vyvolat nežádoucí vedlejší účinky, jako jsou mdloby, závratě, mimovolní defekace, těžká bradykardie, apnoe a dokonce srdeční zástava. Je důležité mít vždy po ruce atropin, pokud by se takové nežádoucí účinky objevily.

Testování repetitivní nervovou stimulací (RNS):

Jedná se o nejčastěji používaný elektrodiagnostický test pro MG se specificitou 95 %. Vyšetřovaný nerv je elektricky stimulován šestkrát až desetkrát při frekvenci 2 až 3 Hz. Složený svalový akční potenciál (CMAP) se zaznamenává prostřednictvím povrchových elektrod umístěných na příslušném svalu. Pozitivním testem je postupný pokles amplitud CMAP během prvních 4-5 stimulů. Test RNS je pozitivní přibližně u 75 % pacientů s generalizovanou MG, ale je pozitivní pouze u 50 % pacientů s oční MG. Falešná pozitivita se vyskytuje u LEMS, ALS a polyomyozitidy.

Jednovláknová EMG:

Jednovláknová EMG je vysoce citlivá na oční myastenii se senzitivitou 88-99 %. Jedná se o dobrý diagnostický test pro vrozenou myastenii gravis.

Spánkový test:

Spánkový test je jednoduchý klinický test. Pacient je požádán, aby zaznamenal, zda po probuzení dochází k výraznému zlepšení příznaků. Tento test lze provést v ordinaci, pokud je pacient velmi ospalý!

Spánkový test:

Toto je rovněž jednoduchý diagnostický test, který lze provést v ordinaci. Je vysoce citlivý a specifický pro MG. Ledový test je užitečný při ptóze. Na postižené horní víčko se přikládá ledový obklad po dobu 2-5 minut. Pozitivním testem je zlepšení ptózy o > 2 mm nebo více. Toto přechodné zlepšení ptózy je způsobeno chladem, který snižuje odbourávání acetylcholinesterázy acetylcholinu na nervosvalovém spojení. Ve spoji se shromažďuje více acetylcholinu, a proto se zvyšuje svalová kontrakce. Dlouhodobé chlazení však může potenciálně snížit svalovou kontraktilitu a vést k falešně negativnímu výsledku.

Laboratorní testy

Titr protilátek proti receptoru ACh v séru:

Tento test měří tři různé protilátky proti receptoru ACh vyskytující se v MG: vazebné protilátky, blokující protilátky a modulující protilátky. Vazebné protilátky jsou přítomny u 85-90 % pacientů se systémovou MG a u 50 % pacientů s oční MG. Pokud jsou vazebné protilátky negativní, testují se blokovací a modulační protilátky.

Ačkoli je tento test relativně citlivý a specifický pro MG, u 10-15 % pacientů se systémovou MG bude test negativní, stejně jako u 30-50 % pacientů s oční MG. Falešně pozitivní výsledky se vyskytují u pacientů s poruchami imunity jater, thymomem bez MG, LEMS, u osob s primárním karcinomem plic a u malého procenta starších osob.

Titr protilátek proti svalově specifické kináze v séru:

Titr MuSk se používá v případě, že titr protilátek proti ACh receptorům je negativní, ale lékař má silné klinické podezření na MG.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika MG je rozsáhlá. Vzhledem k variabilitě projevujících se příznaků může MG napodobovat mnoho onemocnění. Je důležité si uvědomit, že přítomnost zornicových abnormalit vylučuje diagnózu MG.

Lambert-Eatonův myastenický syndrom (LEMS) lze považovat za opak MG. Klinické příznaky u LEMS zahrnují proximální svalovou slabost a hyporeflexii se zlepšením příznaků při opakované svalové stimulaci. Příčinou LEMS jsou protilátky namířené proti presynaptickým vápníkovým kanálům. Je spojena s malobuněčným karcinomem plic.

Protože ptóza je nejčastějším prezentujícím příznakem u MG, je důležité projít její diferenciální diagnostiku. Ptóza je definována jako poměr okraje k reflexnímu průměru 1 (MRD 1) menší než 2 mm nebo asymetrie mezi očima větší než 2 mm. Normální vertikální délka palpebrální štěrbiny (PF) je přibližně 9 mm, ptotické víčko má PF < 9 mm. Myasthenia gravis s ptózou má rozsáhlou diferenciální diagnózu. Patří sem: intrakraniální léze, tumor, adenom hypofýzy, aneuryzma, fascikulární léze CN 3, rozvíjející se obrna CN 3, postvirová neuropatie, poruchy štítné žlázy*, migrény, meningitida, Hornerův syndrom, aponeuróza levatorů, chronická progresivní zevní oftalmoplegie (CPEO) a vývojová myopatie svalu levator palpebrae superioris.

Diplopie je dalším častým příznakem. Variabilní vzorec diplopie bez postižení zornic by měl MG přivést na začátek diferenciálního seznamu.

* Oční onemocnění štítné žlázy se vyskytuje ve spojení s MG až u 5 % pacientů.

Léčba

Léčba zahrnuje inhibitory acetylcholinesterázy, pyridostigmin (Mestinon), perorální steroidy a imunomodulátory. Tyto léky nemají žádný vliv na základní chorobný proces, mají čistě pomoci zvládnout příznaky.

Inhibitory acetylcholinesterázy snižují hydrolýzu ACh enzymem acetylcholinesterázou v synaptické štěrbině. Inhibicí hydrolýzy ACh zůstává ACh uvolněný z presynaptické štěrbiny déle v NMJ, což svalu poskytuje delší dobu aktivace. Pysidostigmin je dlouhodobě působící inhibitor cholinesterázy používaný k léčbě oční MG. Perorální steroidy se používají jako doplněk. Imunomodulátory jsou vyhrazeny pro refrakterní případy.

Chirurgický zákrok

Pro léčbu symptomatické MG se doporučuje chirurgické odstranění brzlíku. Přibližně 66 % pacientů s MG má hyperplazii thymu (thymomy) s tvorbou zárodečných center a 10 % pacientů má nádor thymu. V této lymfatické tkáni interagují B-buňky s pomocnými T-buňkami a vytvářejí protilátky proti receptorům ACh. Příznaky MG jako takové se po tymektomii obecně zlepšují. úloha tymektomie u čistě okulární myastenie je sporná, ale může hrát malou roli v léčbě příznaků.

Komplikace

Komplikace u MG vznikají v pozdní fázi onemocnění, kdy dochází k postižení větších svalových skupin. Dysfagie a dušnost by měly vyvolat varování, protože tyto dva příznaky mohou vést k ohrožení dýchání a nakonec ke smrti.

Myastenické krize jsou exacerbace příznaků příčinou být zhoršujícím faktorem. Myastenické krize mohou být život ohrožující. Mezi zhoršující faktory patří těhotenství, emoční stres, infekce, nadměrné množství alkoholu, UV záření, extrémní teploty, onemocnění štítné žlázy a některé léky. Je známo, že léky jako chlorochin, chinidin, prokainamid, prednison, lithium, fenytoin, cisplatina, hořčík, statiny, beta-blokátory, blokátory vápníkových kanálů, botox, polymyxin a aminoglykosidy precipitují spící MG a vyvolávají myastenické krize.

Prognóza

Prognóza MG, ať už oční nebo systémové, je obecně příznivá, pokud jsou příznaky dobře kontrolovány a nedochází k progresi onemocnění s postižením větších svalových skupin, jako jsou dýchací svaly a svaly podílející se na činnosti polykání. Nezapomeňte, že u 85 % pacientů s oční MG se do 2 let od stanovení diagnózy vyvine systémová MG.

Další zdroje

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health (Zdraví očí). https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Přístup 19. března 2019.

.