Chladová aglutininová choroba

Tabulka I

Test	Interpretace u CAD
Kompletní krevní obraz s revizí periferního nátěru	Přítomná aglutinace
Přímý bilirubin	Zvýšený
LDH (laktátdehydrogenáza)	Zvýšený
DAT (přímý anti-globulinový test) na anti-C3d (protilátka proti proteinu komplementu C3d)	Přítomný
Haptoglobin	Snížený
Titr studeného aglutininu	Přítomný
C3, C4, CH50	Snížené

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) pomohou při stanovení nebo vyloučení diagnózy onemocnění chladovými aglutininy?

U pacientů, kteří se dostaví s respiračními obtížemi, by mělo být provedeno rentgenové vyšetření hrudníku, protože chladová aglutinová choroba může být sekundární mykoplazmovou pneumonií. Mělo by být také provedeno ultrazvukové vyšetření břicha k posouzení hepatosplenomegalie.

Pokud se rozhodnete, že pacient trpí chladovým aglutininovým onemocněním, jakou terapii byste měli okamžitě zahájit?

Počátečním léčebným doporučením je vyhnout se expozici chladu. Pokud je CAD sekundárním důsledkem infekce nebo lymfoproliferativního onemocnění, léčte základní příčinu. V případech s těžkou anémií může být nutná transfuzní podpora (viz výše „nálezy z krevní banky“).

Další definitivní terapie?

U CAD je malá odpověď na steroidy a žádná odpověď na splenektomii. Léčba závisí na tom, zda se u pacienta jedná o postinfekční formu onemocnění, která může být sama o sobě omezená, nebo o skutečnou CAD.

V poslední době byly zaznamenány povzbudivé výsledky při použití rituximabu buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími přípravky, jako je fludarabin.

Celková míra odpovědi, definovaná jako dosažení alespoň transfuzní nezávislosti, je u monoterapie 54 % a u kombinované léčby 76 %.

Příležitostně může být užitečná také afereze, protože IgM je převážně intravaskulární protein.

Jaké další terapie jsou užitečné pro snížení komplikací?

Léčba základních infekcí je důležitá nejen při léčbě postinfekční nemoci chladových aglutinů, ale také při CAD.

Je známo, že u 75 % pacientů s CAD dochází během infekční epizody ke zvýšení hemolýzy, pravděpodobně v důsledku zvýšení hladiny komplementu během reakce akutní fáze. Vyhýbání se nachlazení jako preventivní opatření by mělo být doporučeno všem pacientům, ale nebyla prokázána jeho účinnost.

Co byste měli říci pacientovi a rodině o prognóze?

Celková prognóza idiopatické CAD je dobrá s mediánem přežití 12,5 roku od začátku klinického onemocnění. Léčebné odpovědi se v poslední době sekundárně zlepšily díky použití rituximabu. Monoterapie rituximabem vykázala průměrnou dobu trvání odpovědi 11 měsíců. Kombinovaná léčba rituximabem/fludarabinem vykazuje průměrnou dobu trvání odpovědi přes 66 měsíců, i když s významnou hematologickou toxicitou.

Pacienti s CAD v důsledku základního indolentního lymfoproliferativního onemocnění mají vzácnou, ale možnou šanci na progresi do difuzního velkobuněčného B lymfomu (celkově řádově 3 až 4 %).

Scénáře „co když“.

Co když není zjištěn IgM?

IgG a IgA (imunoglobuliny A a G ) jsou vzácně spojeny s nemocí chladových aglutininů, ale byly dokumentovány případy. V dalších případech byla zaznamenána absence detekce IgM (imunoglobulinu M) pomocí elektroforézy bílkovin, ale byl nalezen pomocí imunofixace. Alternativně lze zkontrolovat poměr kappa:lambda, protože více než 90 % případů CAD vykazovalo poměr kappa:lambda větší než 1:3,5.

U pacienta s CAD se náhle objeví zhoršení jeho hemolytické anémie v souvislosti s pneumonií. Co je třeba udělat jako první?

Pokud je to nutné, měla by být okamžitě zahájena léčba infekce antibiotiky. V závislosti na stupni anémie lze pokračovat v další léčbě anémie transfuzí. Bezprostřední použití rituximabu by však nemělo význam, protože se jedná o vzplanutí CAD v rámci infekce.

Patofyziologie

Protilátka IgM (Ab) vzniká buď jako polyklonální odpověď na infekci, nebo jako monoklonální protilátka spojená se základní lymfoproliferativní poruchou. Protilátka IgM je namířena buď proti rozvětveným, nebo nerozvětveným sacharidovým antigenům na povrchu červených krvinek. V případech CAD je IgM Ab nejčastěji z lehkých řetězců kappa, je specifická pro anti-I a je kódována segmentem VH 4-34 genu pro přestavbu těžkých řetězců.

Vzhledem ke své velikosti může IgM vázat více antigenních (Ag) míst na červených krvinkách, čímž způsobuje aglutinaci. K vazbě IgM dochází v periferních částech těla, kde je nižší teplota. Komplex Ab-Ag pak vede k vazbě C3b na povrch červených krvinek. Když se červená krvinka vrátí do centrálního oběhu, teplota se zvýší a IgM Ab se oddělí. C3b však zůstává navázán a vede k destrukci červených krvinek retikuloendoteliálním systémem, zejména v játrech. U RBC, které nejsou zničeny, dochází k dalšímu štěpení C3b na C3c a C3d. Tato tvorba C3d se zjišťuje přímým testem na protilátky.

Aktivita studeného aglutininu se určuje podle tepelné amplitudy, což je teplotní rozsah, při kterém dochází k aglutinaci. Horní práh této teploty je nejkritičtější informací pro patogenitu.

Jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat onemocnění chladovým aglutininem?

Akrocyanóza při vystavení chladu je jasným přidruženým příznakem, zatímco dušnost a horečka mohou být příznaky v případech postinfekčního onemocnění chladovým aglutininem. Mohou být také přítomny příznaky anémie nebo hemolýzy, jako je dušnost, žloutenka a tmavě zbarvená moč.

Jaká další doplňková laboratorní vyšetření mohou být nařízena?

Měla by být provedena biopsie kostní dřeně, aby se vyloučilo základní lymfoproliferativní onemocnění.

Dále by měla být provedena následující vyšetření k posouzení, zda se nejedná o základní indolentní lymfom:

Elektroforéza bílkovin séra
Imunofixace séra pro monoklonální versus polyklonální diferenciaci
Poměr kappa:lambda

Jaké jsou důkazy?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. „Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy“. Hematology. vol. 12. 2007. str. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. „High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease“. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. „Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients“. Blood. vol. 103. 2004. s. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. „Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients“. Haematologica. vol. 91. 2006. str. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. „B-cell neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins)“. Am J Med. vol. 72. 1982. s. 915-922.

Gertz, M. „Management chladového hemolytického syndromu“. Br J Haematol. sv. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. „Jak zvládám chladové aglutininy“. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.