11.3A: Pathogen-assoziierte Molekülmuster (PAMPs) und Gefahren-assoziierte Molekülmuster (DAMPs)

Um sich vor einer Infektion zu schützen, muss der Körper als erstes die Anwesenheit von Mikroorganismen erkennen. Der Körper tut dies zunächst, indem er Moleküle erkennt, die nur in Gruppen verwandter Mikroorganismen vorkommen und nicht mit menschlichen Zellen assoziiert sind. Diese einzigartigen mikrobiellen Moleküle werden als pathogen-assoziierte molekulare Muster oder PAMPs bezeichnet. Darüber hinaus werden einzigartige Moleküle, die sich auf gestressten, verletzten, infizierten oder transformierten menschlichen Zellen befinden, ebenfalls als Teil der angeborenen Immunität erkannt. Diese werden oft als gefährdungsassoziierte molekulare Muster oder DAMPs bezeichnet. Insgesamt erkennt das angeborene Immunsystem vermutlich etwa 103 molekulare Muster.

Abbildung \(\PageIndex{1}\): (links) Struktur einer gramnegativen Zellwand. Die gramnegative Zellwand besteht aus einer dünnen, inneren Schicht aus Peptidoglykan und einer äußeren Membran, die aus Molekülen von Phospholipiden, Lipopolysacchariden (LPS), Lipoproteinen und Oberflächenproteinen besteht. Das Lipopolysaccharid besteht aus Lipid A und O Polysaccharid. (rechts) Die Gram-positive Zellwand erscheint als dichte Schicht, die typischerweise aus zahlreichen Reihen von Peptidoglycan und Molekülen von Lipoteichonsäure, Wandteichonsäure und Oberflächenproteinen besteht.

Beispiele für mikrobiell-assoziierte PAMPs sind:

1. Lipopolysaccharid (LPS) aus der äußeren Membran der gramnegativen Zellwand (siehe Abbildung \(\PageIndex{1}\)A);
2. bakterielle Lipoproteine und Lipopeptide (siehe Abbildung \(\PageIndex{1}\)A);
3. Porine in der äußeren Membran der gramnegativen Zellwand (siehe Abbildung \(\PageIndex{1}\)A);
4. Peptidoglykan, das reichlich in der grampositiven Zellwand und in geringerem Maße in der gramnegativen Zellwand zu finden ist (siehe Abbildung \(\PageIndex{1}\)B);
5. Lipoteichonsäuren in der grampositiven Zellwand (Abbildung \(\PageIndex{1}\)B);
6. Lipoarabinomannan und Mykolsäuren in säurefesten Zellwänden (Abbildung \(\PageIndex{2}\)B)
7. Mannosereiche Glykane (kurze Kohlenhydratketten mit dem Zucker Mannose oder Fructose als endständigem Zucker). Diese sind häufig in mikrobiellen Glykoproteinen und Glykolipiden, aber selten in denen des Menschen (siehe Abbildung \(\PageIndex{6}\)).
8. Flagellin in bakteriellen Geißeln;
9. bakterielle und virale Nukleinsäure. Bakterielle und virale Genome enthalten häufig unmethylierte Cytosin-Guanin-Dinukleotid- oder CpG-Sequenzen (ein Cytosin, dem eine Methyl- oder CH3-Gruppe fehlt und das an ein Guanin angrenzt). Die DNA von Säugetieren weist eine geringe Häufigkeit von CpG-Sequenzen auf, und die meisten sind methyliert, was die Erkennung durch Mustererkennungsrezeptoren verdecken kann. Außerdem gelangt menschliche DNA und RNA normalerweise nicht in zelluläre Endosomen, in denen sich die Mustererkennungsrezeptoren für mikrobielle DNA und RNA befinden;
10. N-Formylmethionin, eine Aminosäure, die auch in bakteriellen Proteinen vorkommt;
11. doppelsträngige virale RNA, die bei vielen Viren in irgendeinem Stadium ihrer Replikation vorkommt;
12. einzelsträngige virale RNA von vielen Viren mit einem RNA-Genom;
13. Lipoteichonsäuren, Glykolipide und Zymosan aus Hefezellwänden; und
14. Phosphorylcholin und andere Lipide, die in mikrobiellen Membranen vorkommen.

Abbildung \(\PageIndex{2}\): Struktur einer säurefesten Zellwand. Neben Peptidoglykan enthält die säurefeste Zellwand von Mycobacterium eine große Menge an Glykolipiden, insbesondere Mykolsäuren. Die Peptidoglykanschicht ist mit Arabinogalaktan (D-Arabinose und D-Galaktose) verbunden, das wiederum mit hochmolekularen Mykolsäuren verknüpft ist. Die Arabinogalaktan-/Mykolsäureschicht wird von einer Schicht aus Polypeptiden und Mykolsäuren überlagert, die aus freien Lipiden, Glykolipiden und Peptidoglykolipiden besteht. Andere Glykolipide sind Lipoarabinomannan und Phosphatidyinositol-Mannoside (PIM). Aufgrund seiner einzigartigen Zellwand widersteht er bei der säurefesten Anfärbung einer Entfärbung mit Säure-Alkohol und färbt sich rot, der Farbe der ursprünglichen Färbung, Carbol-Fuchsin. Mit Ausnahme einiger weniger anderer säurefester Bakterien wie Nocardia werden alle anderen Bakterien entfärbt und färben sich blau, der Farbe der Methylenblau-Gegenfärbung.

Beispiele für DAMPs, die mit gestressten, verletzten, infizierten oder transformierten Wirtszellen assoziiert sind und nicht auf normalen Zellen gefunden werden, sind u. a.:

1. Hitzeschockproteine;
2. veränderte Membranphospholipide; und
3. Moleküle, die sich normalerweise in Phagosomen und Lysosomen befinden und nur dann in das Zytosol gelangen, wenn diese membrangebundenen Kompartimente infolge einer Infektion beschädigt werden, einschließlich Antikörper, die durch Opsonisierung an Mikroben gebunden sind.
4. Moleküle, die sich normalerweise innerhalb von Zellen befinden, wie ATP, DNA und RNA, die aus geschädigten Zellen austreten.

Um PAMPs wie die oben aufgeführten zu erkennen, verfügen verschiedene Körperzellen über eine Vielzahl entsprechender Rezeptoren, die als Mustererkennungsrezeptoren oder PRRs bezeichnet werden und in der Lage sind, spezifisch an konservierte Teile dieser Moleküle zu binden. Zu den Zellen, die typischerweise über Mustererkennungsrezeptoren verfügen, gehören Makrophagen, dendritische Zellen, Endothelzellen, Schleimhautepithelzellen und Lymphozyten.