Discuție
VPA a fost introdus ca medicament antiepileptic în Statele Unite în 1978. De asemenea, a fost utilizat pentru a trata crizele parțiale și generalizate, mania acută, tulburarea bipolară și cefaleea migrenoasă. Cu toate acestea, VPA la niveluri toxice poate provoca depresia sistemului nervos central (SNC) și depresia respiratorie. Au fost raportate efecte gastrointestinale, inclusiv greață, vărsături, diaree, hepatotoxicitate și pancreatită. Posibile manifestări cardiovasculare sunt tahicardia, blocajul cardiac și hipotensiunea. Efectele renale includ insuficiență renală acută, acidoză metabolică cu anion-gap, hipernatremie și hipocalcemie. Complicațiile hematologice sunt leucopenia, anemia și trombocitopenia. Anomaliile comune includ edem cerebral, convulsii, hiperamoniemie, coagulopatie și sindrom de detresă respiratorie acută.
VPA este disponibil sub formă de preparate orale cu eliberare imediată, cu acoperire enterică sau cu eliberare întârziată și poate fi administrat și intravenos. Preparatele cu înveliș neenteric sunt absorbite rapid, cu concentrații plasmatice maxime care apar între 1 și 4 ore după ingestie. În schimb, vârful concentrațiilor plasmatice după ingerarea comprimatelor cu înveliș enteric nu apare decât după 4 până la 5 ore. A fost raportat un caz în care concentrația plasmatică maximă nu a apărut decât la 13 ore după ingestia unei doze toxice. I-am administrat pacientei noastre o a doua doză de cărbune activat din cauza îngrijorării crescute cu privire la rămânerea VPA în tractul gastrointestinal și pentru că luase o formă de VPA cu eliberare prelungită.
VPA este metabolizat extensiv de către ficat prin conjugare glucuronică și căi oxidative (p450) pentru a produce metaboliți biologic activi. Din cauza cineticii de ordinul întâi, timpul de înjumătățire poate varia între 5 și 20 de ore. Cei 3 metaboliți majori ai VPA sunt 2-EN-VPA, 4-EN-VPA și derivații acidului propionic. 2-EN-VPA poate media edemul cerebral, are un timp de înjumătățire prelungit și poate fi responsabil pentru coma prelungită. 4-EN-VPA poate media hepatotoxicitatea reversibilă, care determină creșterea aminotransferazelor. Derivații acidului propionic pot precipita hiperamoniemia prin 3 mecanisme diferite: în primul rând, prin inhibarea enzimei mitocondriale hepatice carbamil fosfat sintetază, care este necesară pentru eliminarea amoniacului în timpul primei etape a ciclului ureei; în al doilea rând, prin inhibarea producției de glutamină de către rinichi; și în al treilea rând, prin interacțiunea cu cofactorul mitocondrial carnitină, care este necesar pentru transportul și metabolismul acizilor grași cu lanț lung. Dacă aceste mecanisme sunt suficient de afectate, nivelurile de amoniac pot crește suficient de mult pentru a provoca encefalopatie. Nivelurile serice crescute de VPA sunt direct proporționale cu nivelurile crescute de amoniac și lactat și invers proporționale cu nivelurile de carnitină.
În cazul pacientei noastre, am fost îngrijorați de supradozajul de polisubstanțe și de predispoziția sa puternică pentru boala hepatică subiacentă (consumul de alcool împreună cu statusul pozitiv la hepatita B și C). Am inițiat terapia cu N-acetilcisteină pentru a trata toxicitatea paracetamolului în încercarea de a preveni alte leziuni hepatice cauzate de supradozajul de paracetamol. De asemenea, nu eram siguri ce substanță contribuia la scăderea continuă a stării sale mentale, iar ea avea mai multe motive pentru starea sa. Mai exact, am luat în considerare consumul de alcool al pacientei, posibila eliminare întârziată și creșterea nivelurilor libere ale diazepamului din cauza prezenței VPA și faptul că avea la bord și narcotice din cauza tentativei sale de suicid. Cu toate acestea, am fost destul de îngrijorați de nivelul de VPA din sânge și l-am suspectat ca fiind factorul principal, având în vedere că prezenta multe dintre semnele și simptomele legate de toxicitatea acestuia.
Supradozajul de VPA poate provoca, de asemenea, anomalii electrolitice care includ hipernatremia, hipocalcemia, hiperosmolalitatea și acidoza metabolică cu anion-gap. Toxicitatea VPA determină hipernatremie, deoarece este o sare de sodiu (13,8 mg de sodiu la 100 mg VPA). Hipocalcemia este cauzată de legarea calciului de metaboliții VPA, care acționează ca anioni. În plus, VPA și metaboliții săi sunt anioni osmolitic activi care contribuie la hiperosmolalitate și acidoză. Nivelurile ridicate de lactat contribuie, de asemenea, la acidoza metabolică și sunt cauzate de un mecanism necunoscut. Pacientul nostru a prezentat multe dintre anomaliile electrolitice raportate atribuite toxicității VPA. În mod specific, datele sale de laborator au evidențiat hipernatremia, hipocalcemia și o acidoză metabolică cu anion-gap larg.
Tratamentul supradozajului de VPA este în principal de susținere, cu luarea în considerare a lavajului gastric ca opțiune, deși utilizarea sa de rutină în cazul ingestiei toxice este în prezent controversată. Administrarea a 50 g de cărbune activat trebuie întreprinsă dacă pacientul este alert, orientat și conștient. Dacă pacientul este în comă, atunci intubarea cu ventilație mecanică ar trebui să fie intervenția inițială. Electroliții trebuie monitorizați și dezechilibrele trebuie corectate. Administrarea de naloxonă ar putea fi luată în considerare la acei pacienți cu depresie a SNC. Aceasta este potențial benefică și rareori dăunătoare, dar furnizorii ar trebui să recunoască faptul că aceste dovezi se bazează pe rapoarte de caz privind utilizarea naloxonei doar în cazul toxicității VPA. Montero a raportat un caz de supradozaj de VPA în care pacientul era în comă profundă cu un scor GCS de 8. Pacientului i s-a administrat apoi 0,4 mg de naloxonă și scorul GCS s-a îmbunătățit la 14, pacientul fiind capabil să răspundă verbal. A fost începută o perfuzie intravenoasă de naloxonă (5 mg în 250 ml de glucoză-NS 5%, cu o rată de 0,42 mg/ora), GCS-ul pacientului de 15 fiind menținut pentru următoarele 24 de ore.
Mecanismul de acțiune al naloxonei în toxicitatea VPA este necunoscut; cu toate acestea, se crede că VPA crește concentrația de acid gama-amino-butiric (GABA) în creier. Se crede că naloxona își exercită efectul în toxicitatea VPA prin deplasarea GABA de la receptorii săi.
Pacienta noastră a primit doar bolusuri de naloxonă cu o îmbunătățire marginală a stării sale mentale (GCS 3 la GCS 8). Cu toate acestea, un efect mai mare ar fi putut fi obținut dacă ar fi fost inițiată o perfuzie de naloxonă, așa cum s-a recomandat mai sus. Din păcate, în momentul în care raportul citat mai sus a fost localizat în urma unei căutări în literatura de specialitate, pacienta fusese deja intubată și pusă sub ventilație mecanică. Am considerat răspunsul pacientului nostru la naloxonă ca fiind un sprijin diagnostic suplimentar pentru toxicitatea VPA care a cauzat starea mentală diminuată, având în vedere puținele rapoarte de caz notate în literatura de specialitate. Este totuși intrigant să ne gândim că naloxona ar putea fi utilizată în anumite cazuri ca terapie de tranziție pentru a evita ventilația mecanică până când nivelurile serice de VPA au scăzut la niveluri non-toxice.
Contraindicația utilizării naloxonei include hipersensibilitatea. Trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu antecedente cunoscute de dependență de opioide, deoarece ar putea precipita sevrajul și, de asemenea, trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă congenitală, deoarece poate precipita edemul pulmonar. Alte efecte adverse includ: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, tahicardie, aritmii ventriculare, stop cardiac, dispnee, greață, vărsături, diaree, anxietate și convulsii. Sunt necesare mai multe studii înainte ca naloxona să poată fi recomandată ca tratament standard pentru toxicitatea VPA, totuși, pe baza rapoartelor de caz limitate, ar părea să aibă un raport risc/beneficiu rezonabil.
Suplimentarea cu L-carnitină este recomandată pentru pacienții cu depresie a SNC, dovezi de disfuncție hepatică și hiperamoniemie, cu doze cuprinse între 50 și 100 mg/kg/zi până la o doză maximă de 2 g/zi. Se crede că mecanismul de acțiune al L-carnitinei este legat de capacitatea sa de a scădea nivelurile ridicate de amoniac, care pot contribui la apariția comei în cazul toxicității VPA. Utilizarea sa rămâne experimentală, dar poate fi luată în considerare la pacienții (cum ar fi al nostru) cu comă, niveluri ridicate de amoniac și disfuncție hepatică. În cazul pacientei noastre, am ales să începem să îi administrăm L-carnitină la 100 mg/kg/zi în încercarea de a corecta hiperamoniemia și encefalopatia. Această terapie a fost continuată până când nivelurile sale serice de amoniac și VPA s-au normalizat.
Hemodializa și hemoperfuzia au fost ambele utilizate la pacienții care au luat o supradoză de VPA. VPA este puternic legat de proteine, iar saturarea situsurilor de legare disponibile apare de obicei atunci când nivelurile sanguine ating 90-100 mcg/mL. Prin urmare, pot exista niveluri serice foarte ridicate de VPA liber și de metaboliți ai acestuia care circulă în fluxul sanguin și care pot fi eliminați cu ușurință prin hemodializă, cu consecința inversării anomaliilor metabolice severe observate în cazul toxicității VPA. Kane și colegii săi au raportat un caz de supradozaj acut de VPA care a fost tratat doar cu hemodializă cu flux ridicat fără hemoperfuzie și au arătat că starea hemodinamică și starea mentală a pacientului lor s-au îmbunătățit odată cu reducerea acută a concentrațiilor serice de VPA. Aceștia au concluzionat că hemodializa singură, fără utilizarea hemoperfuziunii cu cărbune, cu riscurile aferente, ar putea fi utilizată în mod eficient pentru a trata toxicitatea acută cu VPA. În literatura de specialitate au existat un număr mic de alte rapoarte care au arătat o recuperare clinică accelerată la 5 din 8 pacienți care au primit fie hemodializă singură, fie în combinație cu hemoperfuzie cu cărbune. Cu toate acestea, în absența unor studii clinice controlate până în prezent, nu este clar dacă eliminarea extracorporală a VPA va duce la o îmbunătățire a rezultatelor clinice. Se pare că nu există un consens clar cu privire la momentul în care ar trebui să se recurgă la hemodializă. Cu toate acestea, Burns și colegii săi au recomandat îndepărtarea extracorporală a VPA dacă un pacient are hipotensiune refractară sau convulsii.
.